2型神经纤维瘤病相关脑膜瘤伽玛刀治疗文献综述：伽玛刀是中小型首选、大型术后残留、复发病灶重要治疗方式

由于2型（NF2）导致多发性中枢神经系统肿瘤的神经纤维瘤病显性疾病是一种常染色体。22号染色体上肿瘤抑制基因Nf2的副本缺失[1]。目前，NF2不是一种可治愈的疾病。NF2的诊断基于曼彻斯特临床标准[2]。据估计，三分之二的NF2患者最终会发展为脑膜瘤[3]。Baser等人发现，在NF2患者中，脑膜瘤患者的相对死亡率风险是无此类病变患者的2.5倍[4]。 发病年龄可能为疾病严重程度的预测因素[5]。目前该患者群体中脑膜瘤的治疗选择包括手术、术后放疗、预先或挽救性立体定向放射外科（SRS）和化疗。在时间和空间上分离的多个肿瘤的治疗是一个重大的临床挑战。患者可能需要多次手术和额外治疗来控制疾病。对于多发性肿瘤，侵袭性较小的治疗往往更可取[6]。

以下在PUBMED数据库以“Neurofibromatosis 2 gamma knife”为关键词，将搜索到的有关2型神经纤维瘤病相关脑膜瘤伽玛刀治疗进展的文献进行总结，比较一致的结论是：伽玛刀中小型肿瘤首选、大型肿瘤手术后残余、复发病灶的重要治疗方式。

在NF2相关脑膜瘤中，GKRS能有效地控制肿瘤，并发症发生率低且轻，无有明显诱发恶性肿瘤的风险。

Liu 等于2015年报道了（1999年1月1日至2013年9月19日）一项关于12例NF2 125个凸面脑膜瘤接受GKRS治疗的回顾性研究结果：5年局部肿瘤控制率92% [7]。

该研究中，87例（70%）有症状或进展，采用GKRS治疗，第一次GKRS的中位年龄为31岁（四分位间距[IQR]27-37岁），5名患者（42%）在随后的GKRS之前接受了多次治疗，平均27个月（IQR 14-50个月）；中位边缘剂量12 Gy (IQR 12–14 Gy)；存活患者的中位随访时间为43个月（IQR 34-110个月）；5年局部肿瘤控制率和远程治疗失败率分别为92%和77%；GKRS治疗辐射不良反应发生率25%，大多数为1级或2级。在最后一次随访中，4名患者（33%）在中位年龄为39岁（IQR 37-46岁）时死于神经系统疾病，他们的病例占所有肿瘤的45%、所有治疗肿瘤的55%和所有GKRSs的58%；单变量分析揭示了多个远期失败的预测变量，包括男性（HR0.28，95%可信区间0.086-0.92，p=0.036），远期失败时的年龄（HR0.92，95%可信区间0.90-0.95，p＜0.0001），以及GKRS治疗前的次数（HR1.2，95%可信区间1.1-1.4，p=0.0049）；局部失败、治疗肿瘤的最大大小、肿瘤边缘剂量和WHO分级均无显著性差异；在多变量分析中，远处失败时的年龄（HR0.91，95%可信区间0.88-0.95，p＜0.0001）和既往GKRSs数量（HR1.3，95%可信区间1.1-1.5，p=0.004）仍然显著；在接受治疗的肿瘤中未观察到恶性转化事件[7]。

Gao 等于2019年报道了（2000年1月至2015年12月）一项关于35例NF2 99个脑膜瘤接受GKRS治疗的回顾性研究结果：1年、3年和5年的局部控制率分别为100%、97.1%和90.6%。1年、3年和5年的远处控制率分别为88.5%、55.9%和45.5%，放射相关并发症发率17.1%（6/35）[8]。

该研究中，35名患者最初均接受GKRS，GKRS时患者的中位年龄为40岁（范围为16-61岁）；中位肿瘤体6.8 cm3 ( 0.6-40)，中位边缘剂量为13 Gy（范围为12-15 Gy），中位最大肿瘤剂量为26 Gy（范围为24-30 Gy）；中位随访时间为96个月（范围为25-224个月）；29名患者仅接受一次GKRS，6名患者多次接受GKRS；GKRS术后7.5±2.4个月，5名患者死于伴随的神经症状，所有35名患者均未观察到恶性转化[8]。

Mohammed 等于2021年报道了一项关于39例NF2 204个脑膜瘤接受GKRS治疗的七个国际医疗中心参与的回顾性队列研究：累积10年无进展生存率为94.8%，暂时性辐射不良反应发生率10% [9]。

该研究中，诊断时的中位年龄为30岁（范围为8-65岁），在放射外科治疗时，16名患者（41%）有10个以上的脑膜瘤，GKRS时的中位年龄为38岁（范围为10-72岁），15名患者（39%）因脑膜瘤出现神经功能缺损，14名患者（35%）因脑膜瘤而无症状，头痛是最常见的临床症状，发生在10名患者中（26%），癫痫发作2例（6%）；脑凸出是最常见的肿瘤部位（122/204个肿瘤，60%），中位治疗量为1.31 cm3（范围为0.1-21.2 cm3），中位边缘剂量为12.5Gy（范围为10-25Gy），中位最大辐射剂量为26 Gy（范围20-50 Gy）；肿瘤进展被定义为≥ 比基线值增加20%，自首次GKRS开始中位随访时间为8.5年（范围0.6-25.5年）；Cox回归分析显示，增加最大剂量（p=0.02；HR 12.2，95%可信区间1.287-116.7）和减少脑膜瘤出现的数量（p=0.03；HR 0.9，95%可信区间0.821-0.990）在单变量和多变量情况下都可以预测更好的肿瘤控制，发病年龄、性别、边缘剂量、位置和神经功能缺损的存在不能预测肿瘤进展；在287人-年的随访中，未发现GKRS后的恶性转化 [9]。

Ruiz-Garcia等于2021年报道了一项关于18例NF2 120个凸面脑膜瘤接受GKRS治疗的国际多中心回顾性研究结果：2、5、10年时精算无进展生存率为100% [10]。

该研究中，脑膜瘤平均治疗体积0.66 cm3（范围0.10-21.20 cm3），中位数最大剂量24.5 Gy (range, 20–50 Gy), 中位数边缘剂量12.0 Gy (range, 12–25 Gy)；首次GKRS后的中位随访时间为15.6年（范围为0.6-25.5年），GKRS的中位年龄为32.5岁（范围为16-53岁），每位患者脑膜瘤的中位数为13（范围1-27）；接受GKRS治疗的凸面病变的中位数为3.5（范围1-27）；在GKRS术后24年报告了1例肿瘤进展，导致精算无进展生存率在2年、5年和10年时为100%；没有因脑膜瘤或放射外科手术导致恶性转化或死亡的记录[10]。

参考文献：

1. Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neuro-fibromatosis type 2. Nature. 1993;363(6429): 515–521.

2. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med. 1992;84(304):603–618.

3. Goutagny S, Bah AB, Henin D, et al. Long-term follow-up of 287 meningiomas in neurofibromatosis type 2 patients: clinical, radiological, and molecular features. Neuro Oncol. 2012; 14(8):1090–1096.

4. Baser ME, Friedman JM, Aeschliman D, et al. Predictors of the risk of mortality in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet. 2002;71(4):715–723.

5. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, et al. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet. 1994;52(4):450–461.

6. Mohammed N, Hung YC, Xu Z, Chytka T, Liscak R, Tripathi M, Arsanious D, Cifarelli CP, Perez Caceres M, Mathieu D, Speckter H, Mehta GU, Lekovic GP, Sheehan JP. Neurofibromatosis type 2-associated meningiomas: an international multicenter study of outcomes after Gamma Knife stereotactic radiosurgery. J Neurosurg. 2021 Jun 18;136(1):109-114. doi: 10.3171/2020.12.JNS202814.

7. Liu A, Kuhn EN, Lucas JT Jr, Laxton AW, Tatter SB, Chan MD. Gamma Knife radiosurgery for meningiomas in patients with neurofibromatosis Type 2. J Neurosurg. 2015 Mar;122(3):536-42. doi: 10.3171/2014.10.JNS132593.

8. Gao F, Li M, Wang Z, Shi L, Lou L, Zhou J. Efficacy and Safety of Gamma Knife Radiosurgery for Meningiomas in Patients with Neurofibromatosis Type 2: A Long-Term Follow-Up Single-Center Study. World Neurosurg. 2019 May;125:e929-e936. doi: 10.1016/j.wneu.2019.01.211.

9. Mohammed N, Hung YC, Xu Z, Chytka T, Liscak R, Tripathi M, Arsanious D, Cifarelli CP, Perez Caceres M, Mathieu D, Speckter H, Mehta GU, Lekovic GP, Sheehan JP. Neurofibromatosis type 2-associated meningiomas: an international multicenter study of outcomes after Gamma Knife stereotactic radiosurgery. J Neurosurg. 2021 Jun 18;136(1):109-114. doi: 10.3171/2020.12.JNS202814.

10.Ruiz-Garcia H, Trifiletti DM, Mohammed N, Hung YC, Xu Z, Chytka T, Liscak R, Tripathi M, Arsanious D, Cifarelli CP, Caceres MP, Mathieu D, Speckter H, Lekovic GP, Mehta GU, Sheehan JP. Convexity Meningiomas in Patients with Neurofibromatosis Type 2: Long-Term Outcomes After Gamma Knife Radiosurgery. World Neurosurg. 2021 Feb;146:e678-e684. doi: 10.1016/j.wneu.2020.10.153.