初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗 之二：新辅助化疗

初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗

之二：新辅助化疗

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科 徐烨

东方肝胆外科医院肝外六科 郑亚新

弄清楚肝转移术后复发风险的评估方法后，我们回到主题，就是“初始可切除肝转移的围手术期化疗”。

所谓“初始可切除”，就是肝转移在发现时，是可以被完全彻底地切除掉的。所谓“围手术期化疗”，就是手术前、手术后的化疗。术后的化疗又称辅助化疗，而术前的化疗又称新辅助化疗。

让我们先来看看术前化疗，也就是新辅助化疗的意义。

术前的新辅助化疗，主要目的有五个，一是提供一个所谓“窗口期”，就是在化疗的这段时间里，观察是否有新的病灶出现，避免不必要的手术，二是压制肿瘤的活性，或者使肿瘤缩小，增加R0切除的机会和把握，三是找到有效的化疗方案，指导术后化疗方案的选择，四是有可能提高术后无复发生存（RFS）和总体生存（OS）。五是，新辅助化疗是否有效，是判断预后的指标之一⁽⁴⁾。

那么，新辅助化疗到底有没有价值呢？到目前为止，有说服力的研究不多。2013年发表了术前化疗后手术切除和不做化疗直接手术切除的对照研究结果。3年无复发生存率差异有显著性，就是说，做了新辅助化疗后手术的病人在术后满3年时，肝转移复发的比率低于没做新辅助化疗而直接手术的病人。可是，两组病人的总体生存时间差异无显著性⁽⁵⁾。意思是，做还是不做新辅助化疗，病人手术后的生存期是差不多的。无独有偶，一项全世界多中心数据汇总统计分析也揭示，对于初始可切除的同期肝转移，新辅助化疗做与不做，对病人的术后生存时间没有影响⁽⁶⁾。

可是，如果以术前CEA水平来分层后分析，结果发现，CEA值小于等于5mg/L的病人，做新辅助化疗不能改善患者的预后，而对于CEA大于5mg/L的病人，做新辅助化疗后切除的病人，总体生存率高于直接手术的病人，差异有显著性⁽⁷⁾。

2015年发表的一组回顾性研究，以CRS评分来给病人分层，结果发现，低复发风险组病人，新辅助化疗没有价值，而高复发风险组病人，新辅助化疗组病人的总体生存率明显高于不做化疗而直接行肝转移灶切除的病人⁽⁸⁾

如此说来，是不是低复发风险（CRS评分0-2分）的病人，肝转移术后是否就没有办法把治疗效果再提高一些了呢？一项多中心随机对照研究正在展开,结果还没有揭晓⁽⁹⁾。方法是，医生在做完肝转移灶切除后，顺手就在肝动脉里放一根管子这个管子接在个泵上，再把这个泵埋在皮下，术后通过这个泵灌注化疗药物，看看是否能够控制术，复发，并延长病人生存。不过这应该属于术后化疗的范畴了。

随着靶向治疗药物的研发和应用，人们又希望这些药物结合新辅助化疗能够发挥独特的作用。一项叫做New Epoc的研究，比较单纯新辅助化疗和新辅助化疗结合抗西妥昔单抗（EGFR抗体）两者之间的差别。研究方法是，把病人随机分为两组，一组用化疗（FOLFOX方案）加西妥昔单抗12周，然后手术，术后再用12周，另一组则单用化疗12周，然后手术，术后再但用化疗12周。结果让人大跌眼镜：新辅助化疗结合西妥昔单抗，病人的无复发生存时间反而缩短了，非但如此，这组病人的总体生存率也低于单纯新辅助化疗组。研究者认为，西妥昔单抗是不应该用于围手术期治疗的^(10,11)。

综上，术前的新辅助化疗适合用于高复发风险的人群，而低复发风险的人群并没有得到什么益处。

参考文献

4. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）, 临床肝胆病杂志. 2021,37

5. Nordlinger B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial Lancet Oncol 2013 Nov;14(12):1208-15.

6. Bonney GK Role of neoadjuvant chemotherapy in resectable synchronous colorectal liver metastasis; An international multi-center data analysis using LiverMetSurvey. J Surg Oncol 2015 May;111(6):716-24. doi: 10.1002/jso.23899.

7. Sorbye H, et al. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg. 2012 Mar;255(3):534-9

8. N Ayez, et al. The use of neo-adjuvant chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases: Clinical risk score as possible discriminator. Eur J Surg Oncol 2015 Jul;41(7):859-67.

9. Buisman FE, et al. Adjuvant hepatic arterial infusion pump chemotherapy and resection versus resection alone in patients with low-risk resectable colorectal liver metastases – the multicenter randomized controlled PUMP trial. BMC Cancer. 2019; 19: 327.

10. Primrose J, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014 May;15(6):601-11.

11. Bridgewater JA, er al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):398-411.