神经母细胞瘤/神母（NB）临床治疗的新进展

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发病部位隐匿，容易早期转移，部分高风险和难治性的神经母细胞瘤患者的总生存率仍然很低。近年来随着新药的研发和临床研究的进步,神经母细胞瘤的治疗取得了许多新的进展,本文就神经母细胞瘤的临床分期，化疗尤其是低剂量化疗，以及靶向治疗和免疫治疗方面的进展进行了综述,希望为神经母细胞瘤的治疗提供新的视野和思路。

一、临床表现

NB通常发病部位隐匿，早期无特异性症状，发展迅速，容易早期转移,诊断困难。患儿常表现为体重减轻或不增等生长发育异常。50%~70%患儿可出现腹部肿块，可以是无症状的，也可能导致高血压、腹痛、腹胀和便秘。颈部和纵隔肿块在婴儿中更常见，可侵犯星状神经节，导致Horner综合征，肿瘤压迫气管可导致肺不张和呼吸窘迫，压迫食管可导致吞咽困难。35%的患儿在诊断时有局部淋巴结侵犯,50%的患儿有远处转移，骨、骨髓和肝是最常见的转移部位。肿瘤通过椎间孔侵犯脊髓可导致偏瘫，骨转移常可导致剧烈疼痛，NB特别倾向于扩散到干骺端、头骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最终视觉障碍。约25%的患儿可有儿茶酚胺及其代谢产物过度分泌，从而出现血压升高、潮红、出汗、易激惹等症状。

二、临床分期

目前应用于NB的分级系统有两套:国际神经母细胞瘤分期系统 (International Neuroblastoma Staging System,INSS)和国际神经母细胞瘤风险组 分期系统(Intenational Neuroblastoma Risk Group Staging System,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期标准的基础之上提出的，是 目前国际上厂泛应用的分期系统。INSS 是一种术后分级系统，主要由手术结果骨髓状态肿瘤影像学和核素扫描结果以及年龄等几个要素决定。

INSS将NB分为I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:

I期:肿瘤局限于原发部位，可被完整切除无淋巴结转移;

IIA期:局限性肿瘤不能被完整切除，无典型的淋巴结受累;

IIB期:局限性肿瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴结浸润，对侧淋巴结不受累;

III期:不能被完整切除，肿瘤超过中线，伴或不伴邻近淋巴结受累，肿瘤或浸润生长或通过累及淋巴结向中线两边扩散，有对侧淋巴结转移;

IV期:播散性生长肿瘤侵袭远处淋巴结、骨骨髓、肝、皮肤或其他器官(排除IVs期);

IVs期:肿瘤局限于原发灶,转移局限于皮肤肝脏和(或)骨髓(肿瘤细胞骨髓有核细胞10%),婴儿年龄＜1岁,I-MTGB扫描显示骨髓阴性,否则为IV期。

2009年INRGSS为了在治疗前对患者进行分期，由来自澳大利亚、新西兰、中国、欧洲、日本和北美的神经母细胞瘤专家，根据临床标准和图像定义凤险因子(IDRF)开发的一种新的风险管理系统，以利于优化治疗。INRCSS与INSS在四个重要方面不同:首先，前者是基于术前成像和IDRF,而不是外科病理结果;其次，中线不包括在INRGSS的分期标准中;第三，淋巴结状态不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS 4S期的年龄上限为12个月,INRGSS MS 期扩展到年龄＜18个月的患者。总的来说，INSS 1期相当于INRGSS L1;INSS 2和3相当于INRGSS L2;INSS4相当于INRGSS M;INSS 4S相当于INRGSSMS。预计下一代INRGSS将通过并人神经母细胞瘤基因组、转录组和表观遗传基因组的表达谱来提供更精确的预后。

三、 治疗

INRGSS对1990~2002年在北美、欧洲、日本和澳大利亚诊断的8800多名患者，根据肿瘤分期、患者年龄、肿瘤组织学分类和分化等级、NMYC基因扩增状态染色体11q畸变和DNA倍体等七个预后风险因素组合进行分析，基于16个预治疗组的5年无事件生存率(EFS)，将这些NB患者归类为极低、低、中等和高风险组。临床上也将NB分为低风险、中等风险和高风险NB进行治疗。

(一)低风险NB

低风险NB只需要最低限度的治疗。国际儿童肿瘤组(POG)和儿童 癌症组(CCG)的研究表明，对INSS I期的NB单纯手术治疗,5年生存率就可以达到95%以上。但是,对于少数伴有NMYC基因扩增及其他较差生物学 待征的I期患者，术后需辅以短期的低强度化疗。IVs 期是比较特殊的肿瘤，Yamamoto等发现所有IVs期肿瘤在观察期中均有不同程度的缩小甚至完全消g10目前研究表明，在严密的随访下,IVs期(尤其是无NMYC基因扩增的新生儿)病例可单纯观察，必要时手术切除2。目前对于II期NB手术切除后是否应该化疗仍然存在争议比较一致的观点是，对于II期NB,如果具有良好的生物和遗传学特征，手术完整切除后，可暂时不做化疗，否则就需要多药联合化疗

(二) 中风险NB

对于伴有局部或远处转移的中等风险NB,治疗方案则需要根据肿瘤生物和遗传学特征进行制定。前瞻性临床研究发现，III期NB经过四联化疗药物化疗、手术和局部残余病灶放疗的综合治疗后，总生存率为71%，对于超二倍体的III期NB,手术切除后辅以环磷酰胺和阿霉素化疗,3年总生存率为94%;而对于二倍体NB,在环磷酰胺和阿霉素基础上加上顺铂和替尼泊昔，3年总生存率为52%。最近美国儿童肿瘤协作组(COG)的研究报道无NMYC基因扩增的NB接受化疗后，其3年无事件生存率达到了93%，明显高于同期别的伴NMYC基因扩增的NB(10%)。根据COG的最新指南，对于生物学行为良好的中等风险NB,术后可辅以4周期的短程化疗;对于生物学行为较差的中等风险NB,术后辅以8周期的长疗程化疗、放疗和免疫疗法等。目前COG的中等风险NB,化疗方案包括卡铂、环磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的联合化疗。

(三)高风险NB

目高风险的NB患者即使经过最为积极的治疗，复发病例也超过50%，总生存率仍较低。高风险NB惠者通常采用多模式治疗，包括强化诱导化疗、自体骨储干细胞移植、巩固化疗和随后的手术切除及放疗。这组患者治疗的主要目的是尽最大努力提高化疗缓解率以便更好地进行干细胞移植。治疗过程主要包括诱导化疗、手术切除、巩固化疗、自体外周血造血干细胞移植局部放疗及维持治疗。最新-一项前瞻性的II期临床研究显示，对于初治的高危NB患者,I-MIBG放疗联合拓扑替康化疗可以提供有效治疗窗，之后再序贯给予 标准诱导化疗、手术、清髓以及自体干细胞移植治疗。新代药物如维A酸等的研发则是为了控制微小残留病灶和肿瘤复发。

1. 诱导化疗

诱导化疗主要是指在手术治疗之前，通过化疗减少肿瘤负荷，促进软组织病灶的完整切除，提高手术切除率，或骨髓干细胞移植之肌实施的化疗争取肿瘤完全缓解，从而为骨髓干细胞移植创造条件。从20世纪90年代起在有效的支持治疗下，经过密集高强度的诱导化疗，化疗有效率已上升至70%-80%。对NB比较敏感的化疗药物有环磷酰胺(CIX)、长春新碱(VCR).顺铂( DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素( ADM)等,联合化疗的效果要强于单药化疗。。国内应用较多的化疗方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6 CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16 DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等报道应用CAV与EP方案交替化疗5个疗程后手术，约80%的高风险NB患儿获得完全缓解或部分缓解。唐锁勤等人对28例IV期神经母细胞瘤患儿，应用诱导化疗方案(环磷酰胺柔红霉素、长春新碱化疗2周期,之后顺铂、依托泊苷与环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱交替化疗4周期)，期间进行外周血造血干细胞采集、手术切除,然后进行自体外周血造血干细胞移植，术后行局部放疗及13-顺式维A酸治疗,结果28例患儿诱导化疗结束时13例取得完全缓解,11例取得部分缓解,4年无病生存率接近30%。

2. 巩固化疗

巩固化疗是指诱导化疗后，继续药物治疗清除残留肿瘤，巩固诱导化疗期间获得的缓解，通常采用自体造血干细胞移植支持下的清髓性化疗来清除耐药性的肿瘤细胞。巩固化疗的方案虽然多样，但均旨在为骨髓干细胞移植创造有利条件。高剂量的多药联合化疗是巩固化疗的基本模式。全美多中心随机对照研究显示，采用白消安联合马法兰作为自体造血干细胞移植前的预处理方案，结果3年总生存率和无病生存率分别达到60%和49%，而以卡铂、依托泊苷和马法兰为预处理方案的对照组，分别为48%和33%。研究表明NB自体骨髓移植与异基因骨髓移植的远期疗效相仿,是因为自体移植虽然复发率高，但移植相关并发症少，异基因移植尽管复发率低，但移植相关并发症多。最近，有研究显示，噻替派、白消安和马法兰三药联合的高剂量化疗作为自体干细胞移植的预处理方案可使高危NB患者的3年无病生存率达到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一项多中心的II期临床研究显示¹³¹I-MIBG放疗联合顺铂、依托泊苷和美法仑高强度的化疗后进行自体干细胞移植，可使高风险NB患者的3年无病生存率达到20%±7%，总生存率达62%±8%,且无明显不可耐受的毒副作用。

3. 维持治疗

体外研究发现13-顺式维A酸可以诱导NB细胞分化为成熟细胞，一项III期临床试验表明巩固治疗后应用大剂量13-顺式维A酸可以显著改善高风险组NB患者的长期生存率。患儿在造血干细胞移植后59天,开始口服13-顺式维A酸，160mg/(m²·d)一天2次,连续口服14天，休息14天,共治疗6个月,停药后定期观察5。然而近期有一项研究表明,对高风险NB患者在高强度的清髓化疗和自体干细胞移植后，给予维A酸维持治疗，与对照组相比，在总生存率及无病生存率方面未见明显统计学差异。这可能与当时实验条件及NB分类差异等相关，因此有待进一步的实验进行验证。COG近期进行的一项II期随机临床实验( ANBL0032)结果表明在高风险NB患者的维持治疗阶段，在应用13-顺式维A酸的基础上联合应用Unituxin(ch14.18)单克隆抗体(一种抗肿瘤相关二唾液酸神经节苷脂GD2的单克隆抗体)和GMCSF或白介素2,与仅用13-顺式维A酸相比，可显著提高患者的2年无病生存率及总生存率。基于这项研究结果，美国食品药品管理局(FDA) 和欧洲药品管理局(EMA )批准将此治疗方案用于高风险NB的治疗，近期，国内一项拓扑替康联合环磷酰胺作为维持化疗方案，治疗16例IV期完全缓假的NB患儿2年内无病生存率68.75%(11/16)，化疗不良反应经治疗可恢复无明显肾脏、神经、心脏毒副作用。提示该方案可用于IV期完全缓解的NB患儿的维持治疗,是没有条件应用造血干细胞移植的患儿可以选择的维持化疗方案之一。

儿童肿瘤研究组(COG)治疗方案，即COG ANBLO9P1方案，包括6周期的诱导治疗(环磷酰胺联合拓普替康化疗2周期，顺铂联合依托泊苷北疗2周期，环磷酰胺、长春新碱联合阿霉素化疗1周期，¹³¹I-MIBG联合伊立替康化疗1周期），采用白消安加马法兰进行预处理，然后进行造血干细胞移植，术后 、行局部放疗和13-顺式维A酸维持治疗。

(四) 复发性NB

复发性神经母细胞瘤仍然是NB治疗中最大的挑战。伊立替康与环磷酰胺联合化疗治疗复发性神经母细胞瘤有显著疗效且不良反应可耐受。ABT-751是一种对复发性NB有效的口服微管结合药物，它目前仍在进行二期试验MitchellD等人发表的一项I期临床研究结果提示第三代紫杉醇TPI287不论是单独还是联合替莫唑胺在复发性NB中均显示出良好的耐受性及有效性。传统化疗药物和其他细胞毒性药物能显著提高无病生存率、降低复发率,然而药物毒性仍然是一个严重的问题。为了使患者最大限度地获益，越来越多的化疗辅助用药相继问世，它们主要通过减少化疗对正常组织的有害影响或有选择性地增强其对肿瘤细胞的毒性从而扩大治疗指数。例如:抗胰岛素样生长因子I型受体抗体(IMC-A12)是一个具有很强协同作用的化疗辅助剂，可以显著提高肿瘤对常规化疗的凋亡反应。最近，一项I期临床实验表明，唑来膦酸与低剂量的环磷酰胺联合治疗复发性NB不仅可以获得较好的缓解率，而且毒副作用可耐受,为复发性NB的治疗提供了新策略。 近期，一项来自德国的关于253例高危肿瘤复发患者的回顾性研究显示，与传统二线化疗相比，些复发患者可能从再次造血干细胞移植支持的清髓强度化疗中获益。随着精准医疗的发展，靶向治疗联合化疗为复发性NB提供了新的治疗方向。近期，一项I期临床研究结果表明Aurora A激酶抑制剂Alisertib与标准的伊立替康+替莫唑胺方案联合可以显署提高复发性NB患者的反应率及无进展生存期，并且显示出良好的耐受性。

四、新的治疗模式

(一)低剂量化疗

由于NB富含血管，血管内皮生长因子(VEGF)在NB中表达水平明显升高并且影响预后,是NB抗血管治疗的潜在靶点,因此NB也适合低剂量化疗。与常规系统性化疗最大耐受剂量的给药方式不同，低剂量化疗是以低毒甚至无毒的药物最小生物有效剂量，持续不间断的长期给药，因此也叫做节拍化疗或节律性化疗,除了作用于肿瘤血管与免疫系统外，还可能引起肿瘤细胞休眠并抑制肿瘤复发。儿童免疫力差，低剂量化疗可以最大限度地保护自身免疫功能，减少对患儿身体的损伤，减低不良副作用，并有可能增加患儿的生存率并改善生存质量。临床前研究发现低剂量三氧化二砷可以抑制多药耐药相关P糖蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡，低剂量伊立替康联合低剂量塞来昔布可以增强抗肿瘤活性，抑制NB移植肿瘤的生长。张锦华课题组应用低剂量化疗治疗44例晚期NB,化疗结束时完全缓解25例，部分缓解7例，稳定6例,进展6例，还有2例恶性程度高的NB被诱导分化为良性的节细胞 瘤,10年无病生存率30.8% 。Baker 等研究表明降低化疗强度、减少化疗周数、缩短疗程并不影响疗效,3年总生存率为96%。Osone等发现持续低剂量伊立替康化疗可使NB患者病情稳定同时提高生活质量。

尽管低剂量化疗越来越引起临床及科研的关注，但其药物的选择、剂量的确定、应用的时机等诸多问题仍待解决。甚至有研究表明低剂量维A酸治疗表达神经生长因子的NB时，不但不诱导其分化成熟，反而诱导其耐药。目前,确定低剂量化疗药物的最佳生物剂量时往往带有经验性，仍需更多大规模随机对照临床实验来证实。

(二)分子靶向治疗

近年来关于NB发病的分子机制的研究不断深人越来越多的分子靶向药物被应用于NB的治疗。第二代蛋白酶体抑制剂Carfilzomib可增加阿霉素介导的NB细胞凋亡，该研究结果可能为NB的治疗提供新的策略。但各类分子靶向制剂的疗效仍需大规模的临床实验来验证。

1.靶向NMYC高风险NB中癌基因NMYC显著扩增,且与NB的预后有关，提示NMYC很可能是NB的潜在治疗靶点,但是作为一个核转录因子，由于缺乏适合药物结合的DNA结合域表面，NMYC很难被靶向抑制，目前更多采用间接的方法靶向调节NMYC。最近发现能够抑制BET蛋白家族的JQ1,同时也是NMYC的潜在抑制剂。JQ1取代NMYC启动子区域的BRD4,抑制NMYC转录，导致细胞周期阻滞，引起细胞凋亡,提示JQ1可能是复发NB的新的治疗药物。另外,已有二期研究发现，抗原虫药二氟甲基鸟氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作为高风险NB标准治疗缓解后的维技 治疗，可使患者获益，而之前参加COG ANBL0032研究接受抗-GD2免疫治疗的患者，2年生存率更高,这可能成为另一种降低儿童NB复发率的方法。而DFMO是鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂,后者是NMYC的一个已知的靶基因，提示DFMO对NB的治疗作用，也是通过间接阻断NMYC来实现的。

2.靶向ALK作为NMYC的靶基因，ALK ( anaplastic lymphoma kinase)在遗传性NB发病机制上有着重要的作用。在大约14%新诊断的高风险NB中,ALK处于突变激活或基因扩增状态，复发NB中ALK突变的亚克隆或者获得性突变会增加0。在NB治疗上，对复发和难治的NB患儿单独应用ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib)进行治疗的一期临床研究已经完成，结果却有些却令人失望,ALK异常的仅有9% ,ALK状态未知的仅有6%获得了大于或等于PR的疗效。在NB中常见的ALK基因突变，如F1174L，似乎对标准剂量的克唑替尼相对耐药，而通过增加克唑替尼的剂量可能有效。进一步研究发现ALK和mTOR抑制剂联合应用可有协同作用,这些研究提示了ALK抑制剂在ALK突变患儿中的潜在治疗作用。第二代ALK抑制剂，如 ceritinib( LDK378)可有效抑制对克唑替尼耐药的ALK^F1174L突变,目前进一步的研究(NCT01742286)正在评估它的临床疗效。另一个第二代ALK抑制剂RXDX-1的早期临床研究(NCT02097810)也正在进行。此外，一项克唑替尼联合拓扑替康和环磷酰胺的一期临床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在进行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR尽管激活机制尚待阐明，但越来越多的证据支持PI3K/Akt/mTOR信号通路在NB的发生和进展过程中的作用。目前已经发现了许多该通路的抑制剂,其中一些已经在NB中进行了实验。阿法替尼(Afatinib),-种表皮生长因子受体( EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，可阻断表皮生长因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，诱导NB细胞凋亡,抑制NB细胞的增殖和集落形成，并增强阿霉素在NB中的细胞毒性。Bieerkehazhi S等人发现，Bosutinib,一种强效的蛋白微酶Src/Abl双重抑制剂，可以有效地降低Sre/Abl PI3K/AKT/mTOR MAPK/ERK和 JAK/STAT3 等信号通路的活性,并增强阿霉素和依托泊苷在NB细胞中的细胞毒性,Bosutinib单独或联合化疗均可有效地抑制NB细胞生长，是NB的潜在治疗药物，SF1126是PI3K抑制剂，在临床前模型中有很强的抗肿瘤活性，目前正在进行一期临床研究( NCT02337309)。Perifosine,一种口服AKT抑制剂,在成人及儿童实体肿瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高风险NB患者口服后,1例达CR,9例PFS最短的43个月,最长的达到74个月,中位PFS54个月，且不良反应很小。

Moore及其同事提出可以通过阻断mTOR功能以加强对ALK的抑制，他们发现，克唑替尼对ALK的抑制并不影响ALK下游途径的所有分支,mTOR依赖性信号通路仍然具有活性。克唑替尼与ATP竞争性mTOR抑制剂Torin2的联合应用，克服了ALK^F1174L/MYCN肿瘤对克唑替尼的耐药性，引起了强烈的细胞周期阻滞，可以抑制NB的生长。这些研究提示多途径阻断ALK下游通路,对有效治疗NB是很必要的。Westhoff 等也提出类似的实验,用PI3K/TOR抑制剂NVP-BEZ235联合传统化疗能够更有效地治疗NB 。 另外，AKT抑制剂perifosine联合mTOR抑制剂temsirolimus 的研究(NCT01049841)正在进行，因为前期研究已经观察到了两者的协同作用，预期会有较好的效果。

(三) 免疫治疗

NB的发生发展和免疫系统的损伤密切相关。NB细胞一方面通过下调人类白细胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表达水平，逃避T细胞和NK细胞的攻击,另一方面能够表达和释放4Ig-B7-H3、NKG2D钙网蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接杀伤T细胞和NK细胞，甚至能募集组织中的巨噬细胞来抑制这些淋巴细胞的功能。因此免疫治疗NB具有理论上的可行性。

NB细胞表面携带高水平的神经节苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，参与了肿瘤的侵袭和转移,尤其是二唾液酸神经节街脂(GD2)在NB中过 表达，理论上是NB免疫治疗的理想靶点。3F8 是一种针对GD2的鼠单克隆抗体，用于IV期NB首次缓解后的维持治疗，显著改善了患者的无事件生存率。在一项纳入166例高危NB患者的回顾性研究中，患者首次缓解后接受三种不同的治疗方案:单药3F8、3F8联合静脉GM-CSF及异维A酸或3F8联合皮下GM-CSF及异维A酸，显示联合组优于单药组，总体改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗体正在研制中，估计副作用会更小。另一种抗GD2的抗体Unituxin ( dinutuximab, ch14.18)联合化疗的小队列研究，纳人了对先前多种治疗耐药的6例复发或难治性NB患者,5例达到CR或PR。目前一项COG研究(NCT01767194)正在观察Unituxin联合伊立替康和替莫唑胺的疗效。

此外，自体干细胞移植后异维A酸(13-cis-RA)和Unitxin单独或联合IL-2治疗效果的三期随 机研究(SIOPEN),L1细胞黏附分子(LI-CAM)联合GD2特异性嵌合抗原受体(CARs)，对密集治疗后复发或难治性NB的抗肿瘤活性的临床研究,目前正在进行中。尽管抗GD2单克隆抗体在NB中体现了良好的治疗前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2单克隆抗体的治疗剂量，并且迄今为止，抗GD2单克隆抗体仅在具有最小残留病灶(MRD)的患者中观察到了疗效，而在大体积NB的患者中很少见到效果。其他的免疫治疗方法,包括免疫调节的CTLA4检查点抑制剂、抗肿瘤疫苗以及NK细胞或抗GD2靶向自体T细胞等，也都在研究中。基于细胞免疫的治疗甚至在一些肿瘤负荷大的病例中，也显示了抗肿瘤活性。

五、不良反应

随着多药联合化疗方案的应用及化疗强度的增加,患者化疗不良反应的发生率及严重程度也不断增加,近年来,严重的迟发性化疗不良反应越来越受到临床医师的关注。耳毒性和肾毒性是最常见的铂类化疗不良反应，近期研究表明约50%的患者在治疗中或治疗后出现听力下降,其中9%的患者出现严重的听觉障碍。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出现蛋自尿、血尿、肾小管功能障碍、肾衰竭等症状。长春碱类可能引起严重的神经毒性。近期研究表明铂类、拓扑异构酶抑制剂、长春碱类等可能与第二原发肿瘤的发生相关。更多的不良反应有赖于大量临床研究的长期随访，而药物基因组学的不断发展将有助于预测某些不良反应的发生。

六、NB预后

非高风险NB的治愈率超过95%，而高风险NB的治愈率不到50%，因此高风险NB的治疗对于提高NB的总生存率显得尤为重要。美国的资料显示，与1990~1999年阶段相比,2000~2010年阶段的高风险NB患儿的生存得到了显著提升。NB预后与初诊年龄、肿瘤部位、肿瘤组织学类型、淋巴结浸润(1岁以上患儿，仍有争议)、对治疗的反应、肿瘤生物学行为等有关初诊年龄是影响NB患者的独立预后因素之一， 根据美国监测流行病学及预 后(SEER)计划1975- 2006年的数据，NB的5年生存率在1岁以下患儿约为 90%,1-4岁患儿约为68% ,5~9岁患儿约为52%，10~14岁患儿约为66%Moroz等发现初诊年龄＜18个月的患儿，预后明显优于初诊年龄＞18个月的思者,并且认为将临床分期年龄界定为18个月更为合理。 染色体倍数及染 色体片段异常与NB患者的预后密切相关,Look AT等发现在2岁以下的浸润性NB患者中，经过标准的化疗后，超二倍体患者常有较长的无病生存期，而二倍体患者常常很快治疗失败疾病进展。因此，INRGSS将二倍体划分为坝后不良的高危因素之一。早期研究发现NB细胞常伴1号染色体短片段缺失，以Ip36最为常见,Parodi等研究提示1p缺失是影响NB预后的独立危险因系，提示预后差。研究发现40%NB患者存在11号染色体长臂(11p)缺失或同短臂异位，11p不稳定是NB临床预后差的独立因素之一。NMYC基因扩增已被公认为评价NB预后的可靠指标，其激活、表达与NB细胞恶性增重、早期浸润、转移等恶性生物学行为直接相关12-111近期整合基因组研究表 明，缺氧条件下上调的基因如:SLCO4A1、ENO1 HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良预后因素。 此外,NB的预后与TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相关。

NB可发生于交感神经系统的任何部位，临床表现多样，低风险组NB具有自行消退与体外诱导分化成熟的特点，而高风险组NB恶性度极高,早期可发生转移，预后极差。近年来，国内外治疗低中风险组NB已经取得了令人瞩目的成就，但高风险组NB的治愈率仍然很低。NB的早期诊断、早期治疗和通过各学科的综合治疗改善高风险组NB的疗效，是提高NB治愈率的关键所在。尽管目前治疗NB的化疗方法有多种，但高风险组NB对化疗敏感性差，且易耐药，治疗难度大。目前还需要进一步研究NB发生发展的分子生物学机制，总结临床治疗经验改进化疗方案，为NB的治疗提供新的依据和手段。