羊穿遇到“临床意义不明确”怎么办

基因芯片是可以检查基因有没有增加或者丢失的技术。羊穿做基因芯片检测(或CNV-SEQ等类似技术)，能够比传统染色体检查多发现几百种疾病，所以越来越多的医院都在开展。不过除了明确的异常，基因芯片时不时也能查到“不明确”的结果，检查做了，到底有没有问题？不知道！

很多人看到这里会很有疑问，既然都已经知道哪几个基因有问题了，按基因功能去推测呗，怎么还会有不知道搞不清的结果？这事儿讲起来就心酸了，虽然听起来搞遗传的好厉害了，连克隆人，定制胎儿都能做了，但实际上遗传学还是基础得很。

简单说，一方面，有很多基因的功能还没搞清楚。如果说基因功能是本《辞海》的话，我们现在了解的可能也就是《新华字典》水平。

就算知道了基因功能，凑在一起会怎么样，多数情况下，还是说不清。你凭着《新华字典》就能理解今年浙江省高考满分示范作文写得是啥吗？多数人不行。所以，光知道基因清单，遗传咨询师也说不清楚会怎么样。

对于多了或少了几个基因的情况，临床遗传咨询的时候会怎么办？

在古代，按医学典籍看病；新社会，我们用国际医学数据库看病。当临床上发现一个基因片段出现了缺失或者重复（拷贝数变异、CNV），就是多了或者少了1个、半个或几个基因时，遗传实验室的工作人员就会到教科书、网络数据库、本地数据库、医学文献资料库中里面去查找有没有相似的情况。

假如这种基因片段变异（拷贝数变异、CNV）以前在很多病人身上检测到过，正常人从来没有，那么就可以得出结论，这个CNV是个致病性的，带有这种CNV的患者通常会出现什么、什么样的毛病。

假如遗传咨询师在检索完文献和数据库之后，发现这个CNV在正常人里面也有很多人都有。这时遗传咨询师就会给一个“正常CNV”、或者“多态性”CNV、或者其他类似意思的结论。由于中文翻译的原因，经常有一个英文对应不同翻译的情况，看不同地方的报告有时候容易犯晕甚至搞反。

需要强调的是，看到报告上写了什么结论，都别急着自己吓自己，找医生给你解释，医生是拿英语词典甚至拉丁文词典来写中文的，有可能跟你习惯的新华字典写得不一样。

如果翻完各种秘籍之后，还是没有发现呢？那么就是最后一种情况“不明确”了；其实，叫“不知道”、“没见过”、“搞不清”都行。意思差不多就是“没见过”，既然没见过，自然没有什么能参考的，也就搞不清、不知道了。好歹有基因功能列表，《新华字典》虽然不能拿来看病，但翻翻字典，猜猜字面意思还是可以的。

第一个方法是检测父母和家人，很多“不明确”的基因变异，是父母本身就有，遗传给胎儿的。虽说我们不认可“老子英雄儿好汉”，父母也有“不明确”的基因变异，不能说明宝宝就一定健康了，具体原因后面再讲。但至少，找到了一个带有相同基因片段变异的“正常人”，这时这个CNV就不再是“没见过”了，好歹有了一个正常人的“见过”例子。逻辑上来讲，这个CNV属于“没问题、多态性”的概率就增加了。如果继续在血缘亲属中查找，发现带变异同时，没病的人越多，这个变异属于“没问题”的可能性就越高。假如能在非亲属的正常人中也查到这样的变异，那就更能说明“没问题”了。

还有一个很重要的方面，如果父母也带了这个基因片段变异的话，那么下一胎生育带有这个变异宝宝的可能性有50%，就算这次不管不顾，咬牙不要了，下次会不会还是这样？既然下次怀孕前还得查，这次一并检查了更实在，反正总得查的，这次查了，现在就用得上。

第二个是要查细节，适用于检测到的基因缺失的胎儿。对于人类来说，一般基因都是成对的，父母各给1个，很多基因都是丢了1个不怕，还剩一个也够用，但是如果1对基因都没了，就不行了。现在检测到了其中1个已经丢失了，可以考虑进一步看看剩下的那一个基因有没有问题。如果没事，自然最好；假如丢了一个基因，另一个也有出错，那就得生病了。

经过上述后续检测之后，如果能证实现在的“不明确”片段还包含了其他问题，会导致“致病性”的情况，就可以做出决断了。除此之外，凡是后续检测不能升级到“致病性”的“不明确”的基因变异，即使并非遗传自父母的，也依然属于“不明确”，属于“不知道”

重点中的重点，当做了系统检查后，如果结果“依然不明确”，最终结果也就是我们没见过而已，不是有问题。要知道，我们不知道的东西太多了，每年都还有大把新基因、新功能被发现。不明确的基因发现，就相当于体检发现一两个指标不正常，或者哪里长了个包块之类的结果，过几天说不定就没事了，这样的结果不见得就说明一个人生病了，更不能说明就是长肿瘤了。产前诊断中的“不知道”并不见得会给宝宝增加多少风险，因此，在做任何决定前都要尽可能谨慎。

在报告形式上，有些实验室会在报告上把“不明确”片段所含的基因及功能写出来，就是方便遗传咨询师和超声科医生在后续产检时，针对相应的器官组织进行观察。这些超声结果，需要专业的临床医师去判断和分析，普通人最好不要顾名思义地过度联想。比如基因功能涉及心血管系统发育的基因变异和超声发现胎儿心室强回声光点，两者基本没什么关系，强回声光点很常见，不表示就有心脏发育异常了；相应的，胎儿侧脑室临界增宽和神经发育相关基因缺陷，通常也不一定关系；胎儿肾盂分离，也不是说就是泌尿生殖系统发育异常了，有可能是憋尿。超声软指标依然是软指标，没必要因为多了一个“不明确”结果，就把两者丰富联想起来。

综上，对于不明确的结果，一方面，遗传学家可以通过亲属的检测分析等技术方案，来降低可能致病的风险；另一方面，也可以通过深入分析备份基因、发病机制等方案，来确认是否导致致病性。逻辑上来讲，凡是没有直接致病证据的“不明确”，都仅仅只是大家见得少、不了解的“不明确”而已，并不代表有风险，即使里面的基因功能看上去很重要。

除了“不明确”的基因变异，还有部分“致病性”结果更加麻烦。很多致病性的结果存在发病概率的不同（外显率不同）。有些基因变异，比如21号染色体三体，100个有这个变异的人，100个都会发病，这种情况下基因变异的外显率是100%，要做决定比较简单。但有些基因变异，比如15q，16p中部分片段的变异，100个变异人群中，只有10-20个人会发病，外显率就不到20%。还有些致病变异，一百个带因者中，可能只有5个，10个发病。带有致病性的变异，但是不发病，对于人类的很多遗传病来讲，是个常态。举个不算特别恰当的例子，就像一群人得了新冠，有些人很严重，得上呼吸机，有些人咳嗽几天，自己就好了。

一般来讲，碰到这样的低外显率的“致病性”变异时，遗传实验室通常都会在报告上写清楚：这个疾病的外显率是多少。外显率是30%，就表示100个人带病因，30个会发病，70个没事。对于临床上研究的比较多的病例，有时候报告上还会附上表现度的数值。比如一个遗传综合征外显率30%，会出现一大堆的表现，其中智力低下的表现度为80%，意思就是说100个发病的人里面，其中80个人会出现智力低下，其他20个脑子很好使。再说明一下上面两个系数的意思，100个人带有这个基因变异，30个人会发病，30个人里面，24个人会智力低下（30x80%=24），所以最终这个基因变异又影响智力的概率仅为24%，一大半的人有这个致病异常也没事。

对于低外显率、或者低表现度的基因变异，想要简单地划条线，发病风险超过多少就说明风险很大，不敢要，几乎是不可能的。碰到这类疾病，有时候会有人问遗传咨询师，如果你是我，你会怎么办？坦白讲，这个问题每个人的答案都不一样，别人的经验对你可能没啥用。几乎每一个人初次遇到低外显率疾病的时候，都是懵逼的，这很正常，换谁都一样。这个时候去考虑会不会做错了，为什么会这样等问题意义不大，先考虑接下来该怎么办比较重要。个人建议先冷静一下，然后拿张纸和遗传咨询师充分讨论，包括变异的发病风险，症状的表现形式，严重程度，治疗的方式、效果以及费用，再次生育的风险，可能有提示作用的产前临床表现等信息；然后孕妇家庭再结合家庭的经济情况、生活工作情况、家庭成员的健康状况及心理状况、再次生育的难易程度、未来生活预期等；综合评估后再做出决定。

因为各地的医疗条件和人群基本状况不一样，在涉及具体医疗项目和实施方式时，会有一些自己的特色执行方式。虽然都是符合基本医疗原则的诊疗流程，也可能对医务人员不同的解读。

日常工作中，经常会碰到有人说香港是如何做的，等等。一般只能跟咨询者解释，要么你就全套按香港方案来，要么就全套按内地的来，不能单独挑出一个来做，这样容易出事，你倒霉，我们麻烦。这样的解释很累，费时费力不讨好，效果也不佳。

让有些咨询者直接拿着文章，甚至报告内的数据来咨询。他们都没错，只不过孕妇和家属按着自己的理解走偏了。

别说普通人，就是认为专业知识比较全面、靠谱的人，依然常常像个“井底之蛙”，搞出些”何不食肉糜”的傻事。原本高风险做羊水穿刺检查是顺理成章的事情，但对偏远地方的专业人员来说，做羊水穿检查要去很远的省城，预约也需要很久时间才能排上，非常不方便。做无创DNA检查却很方便，在第三方检验中心的帮助下，无创DNA收取样本工作真正做到了下到乡间，所以才综合考虑先做了无创。这事有点让人汗颜。

限于遗传知识本身的复杂性和人能力局限性，有些知识点在简化过程中可能发生失真。如果有孕妇在羊水穿检查时碰到了类似“不明确”或“低外显率”的结果，建议到医院和自己的主诊医师、遗传咨询师充分咨询、讨论，充分思考之后再做决定，一切应以本地主诊医生的专业意见为准。

根据章博讲遗传编辑