范可尼贫血（多见于儿童）

2019年11月人民网：

“9个月大造血干细胞移植患儿顺利出仓，曾患罕见骨髓衰竭病”

这是一则罕见病患儿造血干细胞移植的新闻。据了解，这名小患儿3个月大的时候，在医院经过多项检查后，最终被确诊为罕见的范可尼贫血，这种疾病不仅会导致发育异常、骨髓衰竭等症状，而且肿瘤发生风险也会增高，唯一根治方式就只有造血干细胞移植。

范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，属于先天性再生障碍性贫血。主要与基因组的不稳定性有关。临床表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭以及发生恶性肿瘤风险增高。

1927年，瑞士儿科医生Fanconi首次报道了此病，并以其名命名。FA的发病率在不同种族、不同地区都有所不同。在亚洲人群中发病率约1/16万，多发于儿童，通常在5～10岁起病，男女发病比例约1.2:1。国内相关报道较少。

1FA的病因

FA是一种由基因突变或缺失导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常。目前已发现至少19个基因，定位在不同的染色体上，根据不同的基因类型，可以分为多种亚型，不同的亚型症状的严重程度不同。其中最常发生突变的基因为FANCA、FANCC和FANCG，新的基因仍有可能被发现。

2FA的病症

FA的主要症状包括各种发育异常、进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，部分患者可无发育异常或骨髓衰竭表现。

1、发育异常

通常患者以多种形体和智力发育异常，生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、听力损失、外耳异常、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和(或)智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。

2、进行性骨髓衰竭

血液系统的异常是FA最严重的临床特征。一项来源于国际FA登记处(IFAR)的大样本研究显示，截至40岁，90%的FA患者会进展至骨髓衰竭，骨髓衰竭发生的中位年龄为7岁。血小板减少常出现于红细胞和(或)中性粒细胞减少之前，并且与患者体内胎儿血红蛋白增多相关。

3、肿瘤发生风险增高

包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病(AML)发生危险增加约500倍，50岁时AML累计发生率约13％，多发生于15～35岁。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。实体肿瘤可以单发，也可多发，最常见的是鳞状细胞癌(SCC)，尤其是头颈部、肛门、生殖道的鳞状细胞癌。FA患者相对普通人，出现头颈部鳞状细胞癌的风险是500～700倍，发病年龄20～40岁，50岁时发病率为50%。食道癌、宫颈癌、阴道癌风险更高，分别为2000倍、3000倍和3000倍。其他还有肝细胞癌、肝腺瘤、肾母细胞瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤、纤维瘤、黑色素瘤、骨肉瘤等。

3FA的检查诊断

通常以实验室检查、患者年龄和家族史为诊断标准，基因检测可诊断分型。

1、实验室检查

①血象

全血细胞减少是FA典型表现。大多先有血小板减少，逐渐发展为全血细胞减少。少数病例可能只有一系或两系细胞减少。贫血可呈大细胞性。网织红细胞减少。粒细胞可见中毒颗粒。

②骨髓象

与再生障碍性贫血相同。可有灶性增生，可出现巨幼样幼红细胞。骨髓体外干细胞培养示粒、红系细胞集落减少。

③生化改变

约半数患儿出现氨基酸尿(多为脯氨酸尿)，胎儿血红蛋白增多(5%～15%)。红细胞长期存在(抗原)。

④染色体异常

外周血淋巴细胞培养作染色体分析可见断裂、单体交换、环形染色体等畸变。姐妹染色体交换减少更具诊断意义。

2、发病年龄

大多儿童期起病，男孩以4～7岁、女孩以6～10岁发病者较多。

3、家族史

约10%～30%父母为近亲结婚。

4、基因测序分析

基因检测可用于FA的诊断及分型，而且可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术，可快速检测FA的分子遗传学突变。

4FA相关治疗

主要以对症治疗来治疗骨髓衰竭以及肿瘤，需要注意的是贫血严重时应进行输血。

1、骨髓衰竭的治疗

①雄激素：可以促进造血，延长端粒长度。

②粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生长的风险。

③造血干细胞移植(HSCT)：是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在，甚至在HSCT后增加。移植预处理方案需要考虑到FA患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率，尽量避免放疗。

④FA患者发生MDS或AML的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA患者对化疗耐受性差，可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。

2、肿瘤的治疗和监测

实体瘤的治疗仍有赖于早期发现，手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗，因毒性增加，可能出现致死性并发症，目前还没有明确的剂量减量方法，需要定期筛查和监测。

部分相关诊疗机构

中国医学科学院血液学研究所血液病医院

白洁

主任医师、博士、硕士生导师

擅长领域真性红细胞增多症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、溶血性疾病、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病等的诊断。

北京协和医院

韩冰

主任医师、博士、博士生导师、教授

擅长各种血细胞减少(包括再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等)、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。