乳腺癌特殊情况的辅助化疗

一、神经内分泌癌

乳腺原发神经内分泌病是一个罕见肿瘤，分为3个亚型，即小细胞、大细胞和类癌样癌。据推测，乳腺原发神经内分泌癌由癌症发生过程的上皮细胞分化而来。确立乳腺原发神经内分泌癌的诊断非常困难,主要是依据临床表现、影像学诊断和病理学检查作出一个排除性诊断。

除了罕见的小细胞亚型外，乳腺原发神经内分泌癌多为ER和PR阳性，阳性率分别为 90%和87%,HER-2阴性。对于非小细胞乳腺原发神经内分泌癌,预后似乎与肿瘤组织中黏液成分的含量正相关。相对于没润性导管癌，易局部复发和远处转移,预后较差，由于发生率低:临床研究的样本量小，没有一项研究是根据亚型治疗的，所以无标准的治疗。目前推荐的治疗是，小细胞亚型神经内分泌癌治疗可参考小细胞肺癌其他亚型同浸润性导管癌，即化疗序贯内分泌治疗。

二、年轻乳腺癌

关于年轻乳腺癌不同研究有不同的定义,有人指＜35岁，也有人指＜40岁。在发展中国家和发达国家分别约有25%和6%的乳腺癌患者的年龄 ＜＜40岁。＜35岁的乳腺癌通常恶性程度较高,往往肿块较大、分化差和伴有血管浸润。早期研究提示，激素受体阳性但未接受辅助内分泌治疗的患者较激素 受体阴性患者的预后还要差。Aebi 等分析了使用CMF方案辅助化疗3700例绝经前或围绝经期乳腺癌患者，未使用内分泌治疗。其中有314例＜35岁，发现＜35岁较≥35岁的乳腺癌患者预后更差，尤其是ER阳性者。在＜35岁的乳腺癌患者中,ER阳性者(124例)较ER阴性者(127例)的DFS要低;而在≥35岁的乳腺癌患者中，ER阳性者和ER阴性者的DFS差异无统计学意义。一个解释是单纯化疗引起的内分泌治疗效应对年轻ER阳性乳腺癌患者是不够的应该加上他莫昔芬或去势治疗。复旦大学附属肿瘤医院402例的回顾性对照研究显示,在CMF方案化疗的基础上加用他莫昔芬可以进一步提高绝经前乳腺癌患者的疗效,中位随访41个月后，在腋窝淋巴结阳性组加用他莫昔芬能够显著提高DFS和OS。

复旦大学附属肿瘤医院另外一项回顾性对照研究纳人了2593例＜50岁的可手术乳腺癌,其中≤40岁有782例。结果显示，即使接受相同的辅助治疗,这些年轻乳腺癌患者还是容易复发或转移和死亡(P＜0.05)。在多因素分析中，年龄是RFS的独立预后因素。相对于40~50岁的女性来说，年轻乳腺癌患者预后较差，需要开展临床试验进行独立的研究以改善她们的预后，目前有一些研究正在进行之中,如探索药物去势+他莫昔芬或第三代芳香化用抑制剂治疗教索受体阳性的年轻乳腺癌患者、用剂量密集化疗治疗激素受体用性的年轻乳腺癌等。

三、妊娠期乳腺癌

妊娠和哺乳期乳腺癌是指妊娠直到生产后1年内发生的乳腺癌。妊娠25周以上的妊娠期乳腺癌患者行乳腺肿瘤切除时需要有产科医生和新生儿科医生的配合,确保意外分娩时的救治。妊娠30周以内的患者,不建议行前哨淋巴结活检。

妊娠和哺乳期乳腺癌患者可考虑使用蒽环类药物,有证据提示蒽环类药物对胎儿的心脏无明显毒性。也可以选择紫杉类药物，但也有动物实验表明紫杉类药物对胎儿有毒性。地塞米松和恩丹西酮是对妊娠和哺乳期乳腺癌患者比较安全的化疗止吐药物。为预防化疗所致血液学毒性可能对分娩的影响，妊娠35周以上或计划在3周内分娩的患者不予化疗。

妊娠早期胎儿处于发育时期，不宜尝试化疗，妊娠中期和晚期患者可先接受FAC方案化疗,然后终止妊娠;接着根据情况制订辅助治疗方案,选择紫杉类、曲妥珠单抗和内分泌治疗。美国MDAndeson中心报道采用以上方法治疗乳腺癌,有54个健康婴儿出生。对于术后不需要辅助化疗的激素受体阳性乳腺癌患者，可以推迟抗雌激素治疗,直至妊娠结束。

四、男性乳腺癌

男性乳腺癌发病率低，因此关于男性乳腺癌的辅助化疗推荐主要是根据女性乳腺癌的循证医学证据和小样本的男性乳腺癌回顾性研究的资料。既往诸多资料提示，男性乳腺癌的预后较女性乳腺癌差。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏等分析了1960~1996年诊治的42例男性乳腺癌患者的临床资料。经过6年4个月的中位随访期，5年OS为64.3%，DFS为57.1%。在预后指标的单因素分析中，发现 腋窝淋巴结转移是唯一的独立 预后因子。天津肿瘤医院的52例男性乳腺癌资料显示，5年0S为 53. 3%,10年OS为27.6%。但是男性乳房体积小,肿瘤很容易侵犯胸壁和皮肤，发生腋窝淋巴部转移。将淋巴结状况进行标化处理后,男女乳腺癌的预后相似。因此,男性乳腺癌辅助化疗的推荐:应该参照根据TNM分期和分子亚型女性乳腺癌的方案。

五、新辅助化疗后的辅助化疗

目前新辅助化疗强调在手术前完成既定的方案和周期数,然后根据新辅助化疗的结果指导术后辅助化疗。达到pCR的患者，不再推荐进一步辅助化疗，但合适患者应给予内分泌治疗和(或)抗 HER- 2治疗。对于已经达到预定周期数但是术后病理显示有残留或肿块较新辅助化疗前增大的患者， 椎荐6~8个周期辅助卡培他滨治疗。CREATE - X研究III期临床试验探索了在全身治疗的基础上联合卡培他滨能否为新辅助化疗后残留病理浸润病灶的患者带来远期生存获益。该试验共纳人910例经蒽环类和(或)紫杉类新辅助化疗后有残留浸润性病灶的HER -2阴性乳腺癌患者，手术治疗后随机接受6~8个周期卡培他滨或安慰剂治疗。结果显示，卡培他滨组与对照组相比，5年DFS以及5 年OS显著提高,5年DFS分别为74. 1%和67.6% (HR=0.70，95% C1:0.53~0.92. P=0.01).5 年0S分别为94.0%和189.2%(HR=0.59, 95% CI:0.39~0. 90，P=0.01).在三阴性乳腺癌亚组中，5年DFS及5年0s也显著提高。该项研究提示，新辅助化疗后仍有残留浸润性病灶的HER-2阴性患者接受6~8个周期卡培他滨治疗可显著改善预后。

早期综合治疗是乳腺癌的治疗方向，在综合治疗中化疗发挥着无可替代的作用，已成为乳腺癌最 重要的治疗手段之一 。乳腺癌术后辅助化疗可提高生存率，降低复发率和死亡率。无论是对于绝经前或绝经后的患者,术后辅助化疗均能降低复发率和死亡率。目前，利用现有的循证医学依据进行术后的规范化和个体化治疗，强调剂量强度、剂量密度以及针对特异性受体或基因的靶向治疗。对于不同的患者应进行综合分析,选择合适的辅助治疗。

对中国乳腺癌患者来说，制订辅助化疗方案既要关心乳腺癌的分子亚型，又要关心复发风险分组，还要结合患者的意愿等。低复发风险患者可以仅选择内分泌治疗或用OncotypeDX评分决定是否化疗;高复发风险患者、三阴性乳腺癌患者以及年轻乳腺癌患者，应该选择剂量密集性含紫杉类药物的化疗方案。