妊娠期未分化结缔组织病(UCTD):一个有待探索的话题（二）

未分化结缔组织病（UCTD）可能是孕产妇最常见的风湿病，但关于疾病在怀孕期间的病程和围产期结局的数据非常有限。自身免疫性疾病与生殖的关系是双向的：疾病会影响妇女的生殖健康，怀孕会影响疾病的病程，UCTD也不例外！

今天，我们继续探索这个话题！

一、妊娠如何影响疾病病程?

在怀孕期间，母体的免疫系统会发生变化，以促进胚胎着床以及胎儿的生长、发育和出生。这些机制不会损害母亲的免疫系统，也避免母亲和胎儿受到外来攻击。妊娠期间细胞因子向Th2偏移，这在维持对异体胎儿抗原的免疫耐受中起着关键作用，这期间，在蜕膜和母体循环中，特异性Th2、Th17/Th2和Treg细胞的累积可以调节自身免疫反应，以Th1/Th17细胞因子为主的自身免疫性疾病(如RA、多发性硬化症)可以得到一定改善，以Th2细胞因子为主的自身免疫性疾病(如SLE、SSc)可能因妊娠而恶化。有研究显示Th17细胞和Treg细胞之间的免疫调节失衡可能推动了未分化结缔组织病（UCTD）向确定的结缔组织病（CTD）发展。

妊娠和产褥期可能诱发疾病活动并进展为确定的CTD；据报道，约2%的UCTD孕妇有严重的疾病活动，与其他CTD(如SLE)相比，UCTD通常表现为稳定的病程。在一项病例对照研究中发现，怀孕期间，4.9%UCTD进展为确定的CTD，UCTD最常见的症状包括光过敏(70.7%)、面部红斑(43.9%)和雷诺现象(46.3%)，此外，24.4%的人因疾病活动需要用抗炎药物或类固醇治疗。在1年的随访中，这一发生率高于非妊娠患者(7%)。在一项对81例UCTD患者和100例妊娠患者的回顾性研究中，13%的患者在妊娠或产褥期疾病活动，其中3%的患者经历了更严重的疾病活动，发展为SLE并伴有肾损害，抗dsDNA抗体阳性的UCTD女性更易表现出疾病活动，演变为特定的CTD，特别是SLE的风险增加。

这些发现强调了评估早期和晚期妊娠期间自身抗体谱的重要性，以估计疾病活动风险和计划适当的随访，并在疾病缓解期间计划妊娠。 另一方面，女性在疾病稳定状态或轻度活动情况下妊娠，妊娠期病情加重的风险较低。 如SLE，目前建议至少在疾病缓解6个月后怀孕，以减少复发的风险。

二、UCTD如何影响妊娠结局?

UCTD是妊娠期最常见的风湿病，可能对妊娠结局产生负面影响。在一项回顾性研究(2020年)中，11%的妊娠在妊娠前三个月流产，29%经历了产科并发症，包括PTB(10%)、小于胎龄的婴儿(10%)、肝内胆汁淤积(3%)、早产胎膜早破(2%)、妊娠糖尿病(2%)和子痫前期(1%)。在另一项病例对照研究(2008年)中，UCTD患者的妊娠并发症发生率为39%，而健康女性为13.4%。这种患病率在抗Ro (SSA)抗体阳性的UCTD亚组中甚至更高(50%)，因为胎儿暴露于母体SSA和/或SSB抗体可导致先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮。UCTD患者应该在怀孕前或怀孕期间检测这些抗体。

一项多中心回顾性队列研究结果也证实了这些抗体谱的重要性。224例UCTD患者妊娠中，177例(79%)活产，45例(20.1%)流产，2例(0.9%)死产，子痫前期(2.2%), 妊娠高血压(4.9%)，妊娠糖尿病(5.4%), PTB(16.8%)和SGA(11.9%)。作者还发现，具有aPL和ENA抗体阳性的女性流产和死产风险增加。一项前瞻性队列研究显示，与对照组相比，UCTD患者在妊娠初期、中期和晚期的双子宫动脉切迹更常见，并与不良妊娠结局相关。抗体可能导致胎盘缺陷和不良的妊娠结局，特别是抗核抗体（ANA）可能会影响卵母细胞质量和胚胎发育，降低着床率，并可能通过激活补体而诱发不良妊娠结局。在UCTD孕妇中发现内皮功能障碍和细胞因子失衡，这可能是导致胎盘缺陷的重要原因。ANA和炎症可能会影响血小板功能，凝血/抗凝机制失衡，促进血栓形成状态，导致内皮功能障碍，最终可能会损害螺旋动脉重塑和胎盘发育，增加UCTD孕妇PE、FGR、SGA和RPL的风险。

因此，当育龄期女性存在不明原因不孕、反复流产、胚胎移植失败，或者既往妊娠在孕中晚期出现过早产、子痫前期、脐带扭转等，在下次备孕前均建议完善抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱等检查。