特发性血小板减少性紫癜（ITP）的放射治疗

特发性血小板减少性紫癜

脾脏肿大的放射治疗-脾脏放疗的放疗剂量及分割模式

特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP）是因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征。根据临床表现，发病年龄，血小板减少的持续时间和治疗效果，可将其分为急性和慢性两型。慢性ITP多发于20～50岁之间，女性发病率较男性高2～3倍，绝大多数ITP患者缺乏前置症状和病因。本病起病隐袭，症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显症状和体征。多数病例的临床表现为皮肤瘀点和瘀斑急性ITP是儿童中较多见的出血性疾病，无性别差异，发病年龄以2～5岁为多见，成人少见。通常在冬春季节病毒感染高峰期发病较多。

【病因与发病机制】

急性ITP的病因未明，一般发病前一周期常有急性上呼吸道感染或其他诱发因素。常有不明原因的病毒感染，水痘、风疹、麻疹病毒感染等。慢性ITP起因隐袭，多数患者病因不清。ITP的发病机制尚未完全阐明，近几十年来对ITP血小板相关抗体的研究证实本病是一组与自体免疫有关的疾病。由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，故血小板破坏增加，血小板减少。在部分患者，巨核细胞也可能受到抗体影响而发生量和质的变化。

【临床表现】

慢性ITP一般起病缓慢或隐袭，表现为皮肤与黏膜出血。出血症状相对较轻，常呈持续性或反复性发作。持续性发作时血小板减少，反复发作者可持续数周期或数月。皮肤可有紫癜及瘀斑，可发生于任何部位，但四肢远侧端多见。黏膜出血程度不一，以鼻及牙龈出血和月经过多为多见，口腔及黏膜出血次之，血尿及胃肠道出血也可见到。女性多表现月经过多。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤瘀斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关。当外周血小板计数＜20×10⁹／L，可并发严重的出血症状。在老年患者（＞60岁）当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。急性ITP起病急骤，可有发热、畏寒通常为全身性皮肤黏膜出血。起病时先在肢体出现瘀斑，尤以下肢为多见，瘀斑大小不一，分布不均，病情严重者部分瘀斑可以融合成片或形成血泡。瘀斑也可以发生中心坏死性改变。口腔黏膜可发生血泡和出血。少数患儿可有胃肠道和泌尿道出血。据统计，急性ITP并发颅内出血者约见3％～4％，其中因颅内出血死亡者约占1％。

【实验室检查】

1．血小板计数 慢性ITP常在（30～80）×10⁹／L，一般较急性ITP为高，典型的急性ITP常见血小板中度至重度减少，一般可低至10×10⁹／L，甚至有低至4×10⁹／L者，血小板寿命显著缩短，严重者仅数小时。由于血小板减少，故出血时间延长，血块收缩不佳，束臂实验阳性，除大量出血外，一般无明显贫血及白细胞减少。

2．血小板形态及功能 外周血小板的形态可有改变。如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板。它反映骨髓制造血小板情况。有的患者血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。临床上有的患者血小板计数并不很低，但出血严重，可能为此原因。

3．骨髓检查 骨髓中巨核细胞明显增多，但胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。

4．血小板抗体 慢性ITP患者血小板凝集素可能阳性，但也可能假阳性。用抗球蛋白消耗实验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，发现血小板表面免疫球蛋白（PAIg）可达正常的100倍，缓解时降至正常。PAIg （包括 PAIgG，PAIgM）PAC3的测定已成为 诊断ITP的一项重要检查方法。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断 本病应以血小板寿命缩短为主要诊断指标，但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，不宜在临床上广泛应用，故临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗血小板抗体增高，并排除继发性血小板减少为本病主要诊断标准。1986年中华血液学会及全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为：

（1）多次化验检查血小板减少；

（2）脾脏不增大或仅轻度增大；

（3）骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍：

（4）具备下列五项中任何一项者：①泼尼松治疗有效：②脾切除治疗有效；③血小板相关IgG增高：④血小板C₃增多：⑤血小板寿命测定缩短。由于血小板减少症的病因增多，慢性ITP应该与有关疾病鉴别。

2．鉴别诊断 慢性ITP需与其他原因引起的慢性血小板减少相鉴别，后者一般有原发病或明显的致病因素，并有其相应的临床和检验特点。

（1）生成障碍性血小板减少症：无巨核细胞性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、药物引起的巨核细胞生成障碍、维生素B₁₂或叶酸缺乏引起的恶性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿后期，在这些患者中，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。

（2）微血管病：使血小板破坏加快，导致血小板减少，见于各种原因引起的小血管炎、海绵状血管瘤及人工瓣膜综合征等。在这些疾病中，血小板减少，红细胞破坏所致贫血。

（3）脾功能亢进：使血小板在脾脏内阻留和破坏增多，引起血小板减少，除有牌大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有脾功能亢进的原发病。

（4）Evans综合征：这是ITP伴免疫性溶血性贫血的一种综合征，可以是原发性或继发性，临廖上除有血小板减少所引起的出血症状外尚有黄疸、贫血等，抗球蛋白试验常阳性，抗核因子阳性率也相当高。

【治疗】

1．一般支持疗法 对急性出血严重的患者，应注意休息，防止各种创伤及颅内出血。患本病的妊娠妇女，自然流产率增加1倍，具有早产及胎盘早期脱离等并发症。另外可用一般止血药如卡巴克络，立止血等。出血严重时可输入新鲜血，采血后6h内输入为宜，可保持80％～90％血小板活力。

2．肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素为治疗ITP的主要药物，目前已知对急性ITP有较好疗效，同时认为与患者年龄及性别无关，而与治疗是否及时有关。多数人认为治疗越是，完全缓解率越高。根据临床经验，急性ITP大多可自然缓解，泼尼松治疗ITP已有30多年历史，对于泼尼松依赖者仍需要其他疗法如脾脏切除、免疫抑制剂等以取得临床好转，泼尼松治疗ITP虽为首选药物，然而其疗效并不一致，其机制未明。

3．脾切除 脾切除治疗ITP自1916年始，至今已达近一个世纪，目前仍认为是治疗本病较有效的方法之一。脾脏切除的适应 证以临床病情为依据，一般为慢性ITP经皮质激素治疗6个月以上无效者。据临床统计，脾切除后获得明垦疗效者为70％～90％，血小板恢复正常，有些病情较严重的病例，脾脏切除后临床表现并未获得满意效果。在脾脏切除治疗无效者，原因之一与副脾存在有关。Akawari 在100例切脾者发现18例有副脾，由于种种原因，即使术中认真寻找，也不一定能发现全部副牌。除了外科进行脾脏切除外还可以进行脾动脉栓塞，即在X线透视指导下，通过动脉插管将人工栓子（如明胶海绵）注入脾动脉分支中，造成部分脾梗死，实为一种内科部分脾切除。

4．其他免疫押制疗法 慢性ITP经糖皮质激素和脾切除后，疗效仍不佳者，或不宜糖皮质激素治疗且不适于脾切除的患者，可考虑免疫抑制剂治疗。用于慢性ITP治疗的免疫抑制剂有长春新碱、硫唑嘌呤和环磷酰胺。

5．放射治疗 研究证明，脾脏是产生抗血小板抗体的主要器官，又是破坏血小板的主要场所，切除脾脏可以减少抗体产生和血小板破坏，这也是脾切除治疗ITP的理论依据。我们推测牌区放射治疗的作用机制可能是通过放疗削弱脾脏功能进而使血小板抗体减少并减轻了脾脏对血小板的破坏作用。从此角度来看，脾放疗可称为“非手术性牌切除”。

放疗前，脾脏定位分三种：

（1）模拟CT定位，是合理设计照射野保护左肾功能的重要步骤。

（2）B超投影，画出脾脏大小及左肾范丽。

（3）临床叩诊。

设计照射野覆盖全牌，尽量减少在照射野内脾、肾的重叠。

照射方式：

（1）单一前野垂直照射，用⁶⁰Coγ线或 6MV—X线，以体厚中平面计算剂量。

（2）前后两野交替垂直照射。

（3）前后侧三野交叉照射，侧野应避开脊髓及左肾脏。

照射剂量：照射初期剂量0.5～1Gy／次，隔日1次，2.3次后如无不适反应，可将剂量调整至1～1.5Gy／次，每周3次，总剂量控制在15～20Gy。

在放疗过程中，每次放疗前均要重新叩脾大小，如脾脏较前有所消退，应缩小照射范围。每周定期检测血常规，肝、肾功能，尤其对血小板计数要格外注意观察，必要时每1～2d检测1次，当脾脏破坏血小板的亢进作用被放疗所抑制时，血小板的计数即可增加。当血常规报告中血小板计数上升接近正常时，即可停止放疗。

疗效标准：①完全缓解：血小板＞100×10⁹／L，持续1年以上，无需其他治疗。②显效：血小板＞60×10⁹／L，持续6个月以上，无需其他治疗。③有效：血小板＞60×10⁹／L，持续3～6个月。④无效：血小板＜60×10⁹／L，协同服用泼尼松30mg／d以下，依然无效。

治疗结果：综合目前国内现有报道，空军总医院56例，总剂量15～20Gy，总有效率71.4％；华西医科大学第一附属医院40例，总剂量6～10Gy，总有效率80％，河南省人民医院24例，总剂量8～12Gy，总有效率87.5％。照射结束后1个月内，多数患者血小板计数上升，出血倾向明显改善。部分病例血小板回升较晚，1～2个月后才有改善。

毒副作用：偶有脾区隐痛不适，轻度消化道反应，无肝肾功能及血象、骨髓象异常。

脾脏放疗的剂量大小与疗效之间的关系尚需进一步探讨笔者认为15Gy可视为有效剂量。如放疗剂量不足，脾功能抑制不完全可影响疗效，针对不同个体灵活掌握放疗剂量及疗程尤有必要。我们认为牌区照射是 治疗ITP的有效方法，既达到治疗目的，同时保留了脾脏免疫功能，脾照射与部分牌栓塞均作为非手术或介入方式起到削弱脾脏的疗效，但它不伴有栓塞后的发热和疼痛，使治疗易于接受。适合于对激素有抵抗或依赖者，年老体弱者及切脾有禁忌或拒绝切脾的患者。

【预防】

慢性ITP常呈间歇性发作，各种感染可加重血小板的破坏，使外周血小板的计数进一步降低，出血症状加剧，慢性ITP患者应预防感染。

【病程与预后】

本病常呈持续性或反复发作。在后一种情况下可有间歇缓解。缓解期长短不一，可为1个月、数月或数年，少数患者自发性缓解后不再复发，故本病患者病程不一，儿童ITP大多为急性型（65％～90％）通常在3周内可以好转，病程短的数天，长的可达半年。临床上认为病程超过半年以上仍不能恢复者，应考虑为慢性型，少数ITP在自然恢复后，因某些感染性疾病而诱使本病复发。本病病死率为1％，多数因颅内出血面死亡。