抗肿瘤坏死因子-α制剂（阿达木）在葡萄膜炎治疗中的应用

本文参考学习＜＜樊帆, 周旻, 罗怡. 抗肿瘤坏死因子-α制剂治疗葡萄膜炎研究进展 [J] . 中华眼科杂志,2013＞＞

葡萄膜炎是临床上常见的致盲性眼病之一，炎症常反复发作，治疗比较棘手。目前认为葡萄膜炎的发病与葡萄膜自身免疫反应密切相关，肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor , TNF )是参与葡萄膜炎发生和发展的关键性细胞因子之一，阻断 TNF - α的生成和活性，可抑制视网膜葡萄膜炎的发生和发展。目前主要的抗 TNF - α制剂有英夫利昔、阿达木、依那西普及戈利木等。葡萄膜炎多发生于青壮年，病情反复发作，占致盲性眼病的10%-15%。糖皮质激素是葡萄膜炎主要的治疗药物，但仍有大量患者疗效不佳，或长期应用产生严重的毒副作用。理想的治疗方案是在有效抑制炎症的同时避免不良反应的发生。很多类型的葡萄膜炎的治疗除需要使用糖皮质激素外，还需要应用免疫抑制剂。抗 TNF 治疗日渐成为临床治疗葡萄膜炎的于段之一。

1.英夫利昔：1998年英夫利昔最先问世，是人鼠嵌合的抗 TNF – α IgG1K同型链单克隆抗体，在人体半衰期为8~9.5d。该药通过与可溶性及膜结合型 TNF - α结合，使其丧失生物活性。主要适用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病的治疗，在眼科用于治疗常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗无效的顽周性葡萄膜炎、幼年特发性关节炎( juvenile idiopathic arthritis , JIA ）相关性葡萄膜炎、 Behcet 病性葡萄膜炎和顽固性巩膜炎。临床推荐剂量在3~10 mg / kg 静脉滴注，第2、6周巩固，之后每隔4或8周一次，依个体情况而定。其常见不良反应包括输液反应、肝功能损伤、机会性感染，如潜伏结核感染、恶性肿瘤、充血性心力衰竭等。故患者在应用免疫制剂前必须先做胸部 X 线检查和皮肤实验排除结核，并监测肝功能。

2．依那西普：依那西普是一种完全人源化的重组可溶性 TNF p75受体二聚体融合蛋白（ sTNFR - IgG )，在人体的半衰期为（102±30) h 。该药与细胞膜表面的可溶性 TNF -α高度亲和，结合后起中和作用，使 TNF -α 丧失活性。依那西普临床推荐治疗剂量为25 mg ，每周两次皮下注射，3个月后改为每周一次。常见不良反应有头痛、注射部位反应、腹痛、贫血和上呼吸道感染等。研究发现，其对系统免疫性疾病，如风湿性关节炎的疗效显著优于其他免疫抑制剂但对葡萄膜炎的疗效不如英夫利昔和阿达木。

3．阿达木单抗（目前临床常用）：阿达木是一种完全人源化的重组IgG1 抗 TNF －2α单克隆抗体，它对可溶性 TNF - α具有很高的亲和力，通过阻断 TNFα 与其受体pS5和p75的相互作用，可有效抵消 TNF-a 的生物活性，且免疫源性低，半衰期长（在人体内的半衰期为10~20天。下面是阿达木的优势：

优势：单独应用阿达木或与其他疾病修饰抗风湿药物( disease - modifying anti - rheumatic drugs . DMARD ）联合治疗风湿性关节炎强直性脊柱炎及银屑病性关节炎均有良好疗效和高度安全性，可缓解疾病的典型症状．如关节损伤，或抑制其进展。临床推荐剂量为40 mg ,2周一次皮下注射：主要不良反应有轻度注射部位反应胃肠道反应或头晕等，偶见机会性感染。

优势：阿达木治疗儿童免疫性葡萄膜炎疗效显著，无严重不良反应，儿童可以较好耐受。

优势：完全人源化使阿达木儿乎不存在过敏反应；皮下注射的方式较静脉注射更安全、方便；同时有研究证实它可以达到与英夫利昔相同的疗效。

4．其他新型 TNF 拮抗剂：(1）戈利木单抗是一种完全人源化的抗 TNF -α单克隆抗体，与可溶性及膜结合型TNF -α 结合，抑制炎症反应。食品和药物管理局于2009年批准戈利木单抗上市，用于治疗成年人的中度至重度类风湿性关节炎活动性银屑病性关节炎和活动性强直性脊杜炎。临床推荐治疗剂量为每月＜50 mg ，皮下注射。应用戈利木单抗后症状明显改善；且无严重不良反应，每月一次皮下注射的治疗频率使患者的依从性比阿达木组和英夫利昔治疗组高。(2）赛妥珠单抗是聚乙二醇化人抗 TNF - a 抗体 ab 片段产品，在其特殊部位连接聚乙二醇，以延长循环衰期，但仍保持结合活性。

抗 TNF -α 制剂与其他免疫抑制剂在葡萄膜炎治疗中的协同应用原则：

各类非感染性葡萄膜炎的首选药物是糖皮质激素，疗效不佳者应加用免疫制剂，首选物是环孢素或甲氨蝶呤，其次为硫哗嘌呤、麦考酚酸酯或他克莫司再则为抗 TNF 制剂，最后考虑环磷酰胺或木工酸氮芥。

在应用免疫抑制剂治疗顾固性葡萄膜炎过程中如果某种免疫抑制剂对葡萄膜炎的疗效不佳，就应考虑应用其他免疫抑制剂或选择联合用药一。

另外，由于许多免疫抑制剂起效慢，通常需要2~4周，为了及时控制炎症，也需联合糖皮质激素治疗；免疫抑制剂起效，就应减少糖皮质激素用量。

糖皮质激素、抗代谢药物、 T 细胞抑制剂和抗 TNF 制剂联合应用具有协同作用，可减少单制剂用量，提高疗效，减少复发率和不良反应。对于 Behet 病、多灶性脉络膜炎、特发性全葡萄膜炎、 JIA 相关性葡萄膜炎、地图状脉络膜炎和交感性眼炎等疾病，均应采用联合用药治疗。

对于儿童葡萄膜炎，糖皮质激素具有明显不良反应，甲氨蝶呤环孢素或麦考酚酸酯是常规选用的免疫抑制剂，使用中要密切观察其疗效和不良反应。不建议使用环磷酰胺和苯丁酸氮芥。

抗TNF -α制剂在治疗对糖皮质激素不敏感或不良反应严重、严重威胁视力的各类顾固性葡萄膜炎（如 Behcet 病、地图状脉络膜炎、多灶性脉络膜炎、 JIA 相关性葡萄膜炎和类肉瘤病）以及反复发作的慢性葡萄膜炎患者中取得良好疗效。