罕见骨病系列3-假性软骨发育不全 （PSACH）

假性软骨发育不全 （PSACH）

Pseudoachondroplastic dysplasia/Pseudoachondroplasia

1.病因

同义词：假性软骨脊柱骨骺发育不全症，假性软骨发育不全症。假性软骨发育不全的特征是出生时长度正常和相貌正常。 呈现的特征通常是步态蹒跚，在行走开始时就被识别出来。通常，年生长速度大约在两岁之内就低于标准增长曲线，导致 严重的不成比例的短肢中等程度矮身材。儿童时期，特别是下肢大关节的关节痛很常见。退化性关节疾病是进行性的；约有50％的假性软骨发育不全患者最终需要进行髋关节置换手术。

已知其缺陷基因是位于第19号染色体上中心体周围 （pericentromeric）的区域，缺陷基因称为软骨低聚体基质蛋白基因（Cartilage oligomeric matrix protein gene, COMP），此基因已被确认位于第19号染色体上19p13.1，在临床上会表现出轻型与严重型两种类型。被报告出的多数患者多为散发性与推测由新的突变所造成。

另外有相当罕见的情况，未罹病的父母在精卵受精时有可能会产生性腺镶嵌型 (gonadal mosaicism)，所以同时会产生正常和异常的精卵，当发生这样的情形后，下一胎发生性腺镶嵌型 (gonadal mosaicism)的再发率则会增加4%的遗传风险。

软骨低聚体基质蛋白基因（Cartilage oligomeric matrix protein gene, COMP）也已经被鉴别出可导致多发性骨发育不全症Multiple Epiphyseal Dysplasia (MED)，意味著一些多发性骨发育不全症(Multiple Epiphyseal Dysplasia , MED)的类型，有假性软骨发育不全（Psedoachondroplasia）的等位基因(allele)。

2. 临床表现

（1）生长发育：身体肢体较短为一种生长的缺陷，发生于出生后。可于18个月大时至2岁之间被观察到。

成人期的身高为82-130公分。患儿出生后20月龄内发育正常，20月龄后出现侏儒症状，如四肢短小、关节增大、手指短粗、下肢弯曲等。

（2）2岁后出现生长缓慢、步态蹒跚、关节及韧带松弛等症状，智力发育正常。

（3）颅面部发育正常，管状骨干骺端和骨骺有明显改变，脊柱腰段前突、臀部后翘，步态蹒跚。

（4）肢体：比较短且呈不成比例分布，韧带松弛与关节过度伸展，尤其是手部，膝部与脚踝等部位。主要部位关节(除了肘部以外)会过度变形显著（hypermobile），膝外翻(genu valgum)与膝内翻(genu varum)以及反屈（recurvatum）等症状。手部尺侧弯曲(ulnar deviation )，手指较短且过度变形显著（hypermobile）。手肘与髋部伸展受限制，下肢肢体畸形，轻微脊柱侧弯，脊柱前凸 (约50%的患者) ，儿童时期患有关节痛尤其是在下肢末端较大关节处。

临床特点：

(1)假性软骨发育不全的特征是出生时长度正常和相貌正常。

(2)呈现的特征通常是步态蹒跚，在行走开始时就被识别出来。

(3)通常，年生长速度大约在两岁之内就低于标准增长曲线，导致 严重的不成比例的短肢中等程度矮身材。(4)儿童时期，特别是下肢大关节的关节痛很常见。

(5)退化性关节疾病是进行性的；

(6)约有50％的假性软骨发育不全患者最终需要进行髋关节置换手术。

3. 影像检查

（1）X线检查可见四肢管状骨对称性粗短、变形，愈向远端愈严重。短的长骨并有较宽的干端(metaphyses)，干端呈现较小、不规则或是不完整，尤其是在股骨头骺（capital femoral epiphysis， SCFE)的地方。

（2）显著的短指畸形(brachydactyly)，掌骨与指骨过短，小而不规则的腕骨 (carpal)。指骨横径几乎与长径相等，呈方形，髓腔增宽，干骺端增大，不规则，边缘唇状突出。表面呈蕈状膨隆（膝关节）、杯口状凹陷（尺骨远端）和波浪状凹凸不平（胫骨远端），松质骨粗疏、结构乱、杂以斑点状致密影；

（3）脊柱的异常包括扁平的角度变异性并伴随有双凹终板，以及来自于身体体表前端的中央前端骨头的破裂。而腰椎上下的椎弓根宽度距离是正常的。有齿突骨发育不全(odontoid hypoplasia)的现象，荐骨切迹（sacral notch）较短。肋骨倾向变成匙型，终端的趾骨也较小。

（4）其他：骨骺出现延迟但却提前愈合。椎体通常变扁，间隙增宽，其前部台阶状缺如。腰椎脊柱前凸与后凸，脊柱侧弯。

（5）平片基本可以识别骨骺及干骺端的发育异常，脊柱、骨盆和下肢的骨骺及干骺端的发育异常多于上肢，变化与年龄相关，婴儿期正常，儿童时期最显著，成人期并不严重。

（6）骨盆：不全发育，尤其是耻骨，延迟发育的特征是 Y 形骨骺及扁平的髋臼角，髋臼的中央和边缘可见钉状骨突，

（7）脊柱：儿童椎骨：椎体前部呈舌状突起，椎体呈椭圆形或双凹变形，成人椎体：楔状、扁平状或正常，齿突发育不全：寰枢椎不稳，增加腰椎前凸和侧弯

（8）四肢: 肢根部短缩,管状骨缩短并增粗，尤其是手和脚,儿童期骨骺小而扁平，成人期变成不规则，造成过早发生骨性关节炎,在成年期干骺端持续扩张，以致骨端膨大,髋内翻，膝内翻或外翻

4.基因检测：发现COMP基因突变。

5.另外的检查:

(1)在特定疾病的生长图上 进行高度评估和绘制生长曲线

(2)通过病史和体格检查评估骨骼表现：韧带松弛和关节炎

(3)“遗传”骨骼调查包括：臀部，膝盖和手的AP视图以及膝盖和脊椎的侧面视图

(4)由于与颈椎不稳相关的潜在严重临床并发症而对颈椎进行评估，可以通过屈曲/延伸X线片或颈椎MRI检查进行评估，尤其是在有神经系统症状提示脐带受压的患者中

(5)咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

6.临床诊断：可以根据临床表现和影像学特征对假软骨发育不全进行诊断。如果临床特征尚无定论，则在分子遗传学检测中发现 COMP基因的杂合致病性突变可建立诊断。

7.鉴别诊断

（1）软骨发育不全：本病颅面部骨异常；腰椎椎弓根间距自上向下逐渐变窄，骨骺不受累，出生即可诊断。

（2）多发性骨骺发育不全：多发性骨骺发育不全与假性软骨发育不全很相似，两者均为短肢性侏儒，尤其是青春期两者的鉴别困难。本病无脊柱病变或仅有轻度改变，干骺端不受累，而假性软骨发育不全干骺端有明显改变。呼吸异常。

（3）佝偻病：类似鞠躬畸形，骺板正常，生长板不规则，血清磷降低

（4）莫基奥综合征：颅面骨畸形，正常耻骨骨化

8.治疗选择

临床处理以受侵犯小儿骨科合并症为主，关节痛可以止痛剂来控制，但并无系统性研究可评估在此症中疼痛控制的多变类型有无其有效作用。 在儿童时期通常会进行切骨术来减低肢体的畸形现象。

需要接受手术治疗脊柱侧弯的现象并不常见，但是针对严重脊柱侧弯的患者时就必需考虑采用手术来进行矫正。有关身材短小所带来的心理冲击，包括污名化(stigmatization)与歧视(discrimination)等状况，必需特别小心处理，并且给予社会支持。 针对身体上的主要临床特征给予预防处理，当患者活动时应保护关节避免受到伤害。

9.如何预防：

（1）假性软骨发育不全为遗传性疾病，有家族史者，需要进行遗传咨询与产前诊断，有利于优生优育。

（2）鼓励进行不会造成过度磨损和/或损坏关节的体育活动。例如游泳

10.注意事项：应避免的药物/情况：在齿状突发育不全的患者中，应避免颈部过度屈伸。

11.典型病例：

病例1:股骨头小，骨骺不规则，椎体前舌呈颈脊骨状，髋臼不规则。

病例2： 假性软骨发育不全症1例4岁男童，表现为膝外翻和身材矮小(a-d)。a)骨盆显示大股骨骺小而圆，髂骨下部发育不全且形状不规则，导致髋臼顶呈水平外观。b)下肢x线片显示膝内翻，股骨远端中期宽且明显不规则;膝关节骨骺发育不良，股骨端呈三角形，部分内陷到股骨中期杯状;发育不良的干骺端改变也见于胫骨远端。c)脊柱x线片显示椎体的上、下终板有轻微的颈椎状隆起和相当不规则;假性软骨发育不全的中中央舌伴椎体沿上下终板的骺端发育不良，导致双凸外形。d)掌骨短，干骺端拔火罐，不规则，骨骺小而圆;短而粗短的指骨伴轻微的干骺端拔罐;小而不规则的腕骨延迟骨化，桡骨和尺骨远端有明显的干骺端增宽和不规则。