婴儿胆汁淤积症诊断与治疗专家共识 -中华儿科杂志 2022 年10 月

婴儿胆汁淤积症是指婴儿期尤其是 3 月龄内起病的以血直接胆红素升高为主要表现，伴或不伴肝脾肿大的疾病。 婴儿胆汁淤积症尤其胆道闭锁的早期诊断和及时正确处理能够显著改善预后，而延误诊断是导致儿童期肝移植或因肝病死亡的常见原因。

一、婴儿胆汁淤积症的定义

胆汁淤积是由肝细胞和（或）胆管病变引发胆汁形成障碍或胆汁流受阻，造成正常情况下通过胆汁排泄的胆红素、胆汁酸等物质滞留于体内而产生的一系列病理生理过程。血结合胆红素升高为婴儿胆汁淤积症的特征。

总胆红素为直接胆红素和间接胆红素之和，其中直接胆红素包括了结合胆红素与 δ胆红素（长期黄疸患儿的结合胆红素和白蛋白结合形成 δ 胆红素）。为排除 δ 胆红素的干扰，把结合胆红素升高至一定水平定义为婴儿胆汁淤积症。

共识推荐 1：婴儿胆汁淤积症定义为婴儿期（特别是 3 月龄内）血结合胆红素＞17.1 μmol/L；或者直接胆红素＞17.1 μmol/L 且直接胆红素占总胆红素的比率＞20%。

二、婴儿胆汁淤积症临床表现

婴儿胆汁淤积症临床最主要的表现是黄疸， 需与间接胆红素增高为主的新生儿黄疸和母乳性黄疸相鉴别。生理性黄疸在足月儿中多于 2 周龄内消退，在早产儿多于3周龄内消退。仅凭肉眼观察或借助于经皮胆红素测定无法确定黄疸的性质，极易延误病情。

胆汁排出减少可表现为粪便颜色变浅，此外，由于未结合胆红素不能通过尿液排出，因此尿色加深提示结合胆红素升高，尿常规可有胆红素阳性。

共识推荐 2：足月儿＞2 周龄或早产儿＞3 周龄，仍有黄疸或黄疸退而复现，要进行血总胆红素以及结合或直接胆红素检测。

共识推荐 3：皮肤巩膜黄染合并粪便色浅和（或）尿色加深提示胆汁淤积，要尽早进行血总胆红素以及结合或直接胆红素检测。

三、婴儿胆汁淤积症的病因

婴儿胆汁淤积症的病因复杂，主要分为以下5大类。

（一）阻塞性原因

1.胆道闭锁：婴儿胆汁淤积症最常见的病因，占比约 1/3。若不治疗，自然病死率为 100%。除黄疸外，粪便颜色浅淡有重要提示意义，彩超肝门部三角形高回声条索、血基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）‑7 水平显著升高、动态十二指肠引流无黄色胆汁、肝脏穿刺病理显示肝内胆管显著增生具有一定的诊断价值。临床高度怀疑胆道闭锁者应尽早手术探查，术中胆道造影确诊后，行葛西手术。手术时间越早，建立胆汁流的可能性越大。胆道闭锁的诊断方法和手术治疗的专业性强，新生儿科医师和基层保健医生需对此保持高度警惕，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。

共识推荐 4：胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的最常见病因，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。

2.其他：胆汁黏稠综合征、胆管囊肿、肿瘤压迫亦可造成婴儿的胆道梗阻。

（二）遗传代谢性原因

基因检测技术拓展了人类对遗传代谢性病因的认识，该类病因占比呈上升趋势，具体疾病因种族地区不同而有较大差异， 希特林缺陷病和阿拉杰里综合征是我国婴儿胆汁淤积症常见的遗传性病因。

1. 希 特 林 缺 陷 病 ：常 染 色 体 隐 性 遗 传 ，由SLC25A13基因变异所致。最常见表型为因希特林缺 陷 导 致 的 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 （neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），及时给予无乳糖并强化中链甘油三酯的配方可快速逆转患儿病情，大多预后良好。

共识推荐 5：胆汁淤积症婴儿若合并圆胖脸、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸转氨酶显著高于丙氨酸转氨酶、甲胎蛋白异常升高、凝血功能异常、高血氨等应考虑 NICCD 可能，应立即进行血氨基酸谱等检测并更换为无乳糖并强化中链甘油三酯的配方。

2. 阿拉杰里综合征：常染色体显性遗传，由JAG1或NOTCH2基因变异所致，极易与胆道闭锁混淆。除胆汁淤积外，还可有特殊面容 （前额突出、深眼窝伴眼距宽、鞍状或高直鼻梁和尖下颏）、心脏杂音（常见的畸形是肺动脉狭窄，也可为法洛四联症、动脉导管未闭、间隔缺损或主动脉缩窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎环、肾脏受累（肾脏发育不良、肾小球系膜脂质沉积或肾小管性酸中毒等）等表 现 。 生 化 检 测 可 见 血 γ‑谷 氨 酰 转 移 酶（gamma‑glutamyl transferase，GGT）明显升高、血胆固醇升高。肝脏病理表现为小叶间胆管数量减少或缺乏，但在6 月龄以下婴儿中，其病理表现可能不明显。

共识推荐 6：胆汁淤积症婴儿若有特殊面容、心脏杂音、蝶形椎骨等表现，应考虑阿拉杰里综合征可能。

3. 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 症（familiar intrahepatic cholestasis，FIC）：常染色体隐性遗传病，分别由 ATP8B1（又称 FIC‑1 型）、ABCB11（又称 FIC‑2 型）、ABCB4（又 称 FIC‑3 型）、TJP2、NR1H4、MYO5B 和 USP53 等基因变异导致。

各型 FIC 均以黄疸（部分伴瘙痒）为常见表现，同一基因变异可表现为轻重不一的疾病谱。除FIC‑3 型外，其他基因变异患儿均表现为血 GGT 不高，总胆汁酸水平升高。此外，不同类型的 FIC也可有其他不同表现，例如 FIC‑1 型可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损伤、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下；FIC‑2 型发生肝癌的风险较大；FIC‑3 型多见胆结石；TJP2 和 USP53 基因病可伴有耳聋等。

4. 先天性胆汁酸合成缺陷（congenital bile acid synthetic defect，CBAS）：胆固醇合成胆汁酸过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多为常染色体隐性遗传，可在新生儿期引起胆汁淤积或在儿童期和成人期引起进行性神经系统疾病。CBAS引起的婴儿胆汁淤积血GGT和总胆汁酸水平通常正常。多数CBAS患儿可通过口服补充初级胆汁酸等治疗获得良好效果，延误治疗常导致肝衰竭。

共识推荐 7：与胆汁淤积不相称的低 GGT多考虑遗传性疾病。其中血总胆汁酸明显升高者考虑FIC，血总胆汁酸无明显升高者考虑CBAS。

5. 内分泌疾病：甲状腺功能低下可引起黄疸；全垂体功能低下可以表现为严重胆汁淤积伴低血

糖，早期其他表现可不明显。

6. 其他：包括脂质代谢障碍（尼曼‑匹克病、Wolman病、戈谢病等）、线粒体疾病（可表现为低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩尔比＞20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代谢异常（如酪氨酸血症）、碳水化合物代谢异常（如半乳糖血症）、囊性纤维化、多关节挛缩‑肾功能不全‑胆汁淤积综合征、α‑1抗胰蛋白酶缺乏症、染色体异常等。钠离子‑牛磺胆酸共转运蛋白（sodium‑taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷是由LC10A1基因变异引起，为常染色体隐性遗传，在我国相对多见。表现为持续性血清总胆汁酸升高，而其他肝功能指标多正常，部分患儿有婴儿期暂时性胆汁淤积症，多无需特殊治疗。

（三）感染性原因

细菌、病毒和原虫感染均可能导致胆汁淤积。

常见的感染性病因包括巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒和梅毒螺旋体感染等。不太常见的病因包括埃可病毒、腺病毒和细小病毒B19感染。巨细胞病毒感染在我国婴儿胆汁淤积症病因方面的重要性曾经被夸大，应结合宿主特点（例如早产儿、低出生体重儿）和症状特点（除胆汁淤积外，是否合并血小板减少性紫癜、听力受损、小头畸形、脑室周围钙化、间质性肺炎等）进行综合判断。泌尿系感染或脓毒症可导致胆汁淤积。例如在大肠埃希菌引起的尿路感染患儿中，黄疸可能是其唯一的起病体征。

共识推荐 8：感染是婴儿胆汁淤积症的常见病因之一。巨细胞病毒感染应结合宿主特点和症状特点进行综合评判。泌尿系感染或脓毒症引起的婴儿胆汁淤积症，应尽早识别并及时治疗。

（四）药物‑中毒性原因

最常见为肠外营养相关肝病， 在有早产和（或）肠切除使用全肠外营养病史的婴儿中尤为常见。 肠外营养相关肝病与全肠外营养的持续时间成正比。 在停用肠外营养后，大多可 渐恢复。

（五）特发性婴儿胆汁淤积

通过全面评估仍无法明确病因的胆汁淤积。为排除性诊断，随着诊断技术的不断进步和对其他特定病因的识别，该病因的占比将会逐渐下降。

四、婴儿胆汁淤积症的诊断

（一）病史采集

1. 现病史：黄疸出现时间、波动情况、伴随症状、诊疗经过、粪便及尿颜色等。医生亲自观察患儿粪便颜色非常重要。

2.出生史和既往史：有无早产、极低出生体重、小于胎龄、腹部手术史、静脉营养史、胎粪排出延迟；新生儿筛查结果异常、母孕期宫内感染 5项结果异常等，母孕期是否有发热、胆汁淤积等；既往母亲是否生过类似婴儿，或有反复流产和婴儿早期死亡等病史。

3. 喂养史：需要询问喂养方式和配方情况；吃奶特别频繁的婴儿要注意有无低血糖。

（二）体格检查

1.生命体征和精神反应：2 月龄内的胆道闭锁婴儿生命体征通常正常、精神反应良好；而患有潜在感染或代谢性疾病的婴儿更有可能出现异常生命体征和疾病样表现。

2. 外貌特征：应注意一些疾病的特征性面容，注意皮肤黄染程度及有无瘀点瘀斑，有无头皮或躯干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器发育情况。

3.心脏检查：有心脏杂音时需警惕阿拉杰里综合征等。

4.腹部检查：是婴儿胆汁淤积症体格检查的重点。包括肝脾大小及质地、有无腹腔积液及腹壁静脉曲张等。胆道闭锁初期常仅有肝大；＜4周龄脾肿大常提示贮积性疾病、感染性疾病或血液系统疾病。

5. 眼科检查：有助于发现白内障（先天性感染或半乳糖血症）、黄斑樱桃红斑（尼曼匹克病）、角膜后胚胎环（阿拉杰里综合征）、毕脱斑（提示维生素A缺乏）等。

共识推荐 9：全面的病史采集和体格检查对判断病因和病情严重程度非常重要。应学会观察患儿有无特殊面容。有经验的医生直接观察粪便颜色是评估婴儿胆汁淤积症的关键。

（三）辅助检查

1. 实验室检查：（1）一线必做检查包括血常规和网织红细胞计数、尿常规、肝肾功能、空腹血糖血脂、甲状腺功能和凝血功能。（2）一线选做检查如有感染征象的婴儿应进行血、尿或相关体液的培养；怀疑代谢疾病的婴儿可选择血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和酰基肉碱谱和尿有机酸分析等。（3）其他 可选实验室检查，①MMP‑7的检测：用于界定是否为胆道闭锁。②胆汁成分检查：胆汁引流有高的胆汁酸成分可排除胆道闭锁。③脂溶性维生素：用于评估血清维生素 D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血症、半乳糖血症等疾病可显著升高。（4）基因检测对于代谢初筛有明显异常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度怀疑NICCD、阿拉杰里综合征、FIC、CBAS、贮积性疾病者；对母亲既往生过类似婴儿或有反复流产和婴儿早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后； 或母亲有妊娠期胆汁淤积除外胆道闭锁的婴儿，可结合病情选择合适的基因检测方案。

共识推荐 10：恰当应用各项血液学检测，并进行综合评判。GGT 水平对婴儿胆汁淤积症的病因鉴别诊断具有重要意义。MMP‑7 是敏感性和特异性较好的胆道闭锁标志物。根据病史、体格检查和初筛结果合理开展基因检测。

2. 影像学检查：（1）超声检查：腹部超声可用于评价肝脏大小、质地、硬度，有无占位、血管异常、脾脏、肾脏异常等。三角征（肝门纤维块）、胆囊缺如或形态异常、进食后胆囊无收缩、胆总管未见等提示胆道闭锁；同时还可观测肝动脉直径、肝动脉门静脉直径比值及包膜下血流。超声检查可以排除胆道梗阻（如结石）和胆总管囊肿。必要时行心脏、肾脏超声检查。（2）其他影像学检查：核素肝胆显像、磁共振胆道成像诊断胆道闭锁的价值有限； 内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊‑胆管造影均为有创性操作，不推荐作为诊断胆道闭锁的常规；怀疑阿拉杰里综合征时可拍X线片明确有无蝶形椎骨。

共识推荐 11：肝胆超声可提示胆道闭锁。核素肝胆显像、磁共振胆道成像、内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊‑胆管造影不推荐作为诊断胆道闭锁的常规检查。

3.组织学检查：（1）对上述检查未能发现具体诊断，可考虑行经皮肝活检。胆道闭锁的典型病理表现包括胆管增生、汇管区或汇管区周围纤维化，希特林缺陷病表现为脂肪肝；阿拉杰里综合征表现为小叶间胆管减少或缺乏。电子显微镜检查对诊断贮积性疾病有优势。肝穿刺组织学检查优点是可避免不必要的开腹或腹腔镜手术，但缺点是取材有限，局部不一定能代表整体，早期胆道闭锁可能不典型等，同时需要经验丰富的病理医生。（2）临床怀疑尼曼‑匹克病、戈谢病、血液肿瘤性疾病者，可行骨髓穿刺检查。（3）其他组织学检查如朗格汉斯细胞组织细胞增生症可导致婴儿胆汁淤积，皮疹印片发现特征性的朗格汉斯细胞可以诊断。

共识推荐 12：肝脏组织学需要经验丰富的儿童肝脏病理医生进行评价，适当时机肝活检可辅助诊断胆道闭锁；肝活检对贮积性疾病的诊断有积极意义。

五、婴儿胆汁淤积症的治疗

治疗目的是恢复胆流，缓解症状，促进生长发育，提高生存质量。

（一）病因治疗

早期识别病因，对有特异性治疗手段的胆汁淤积症尽早进行病因治疗。

共识推荐 13：明确诊断后应立即针对病因开始治疗。需要优先关注的病因包括胆道闭锁、希特林缺陷病、脓毒症和泌尿系感染、甲状腺功能低下、全垂体功能低下、胆汁酸合成缺陷、酪氨酸血症和半乳糖血症等。

（二）对症支持治疗

1.营养治疗：除希特林缺陷病、半乳糖血症、酪氨酸血症1型等需要使用特殊配方外，鼓励母乳喂养，推荐能量摄入目标为相同体重正常婴儿的130%~150%。富含中链甘油三酯（medium‑chain triglycerides，MCT）配方或在母乳喂养的同时额外补充 MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积可造成脂溶性维生素吸收不良，对胆汁淤积症婴儿需补充脂溶性维生素 A、D、E、K，并同时监测相关指标。

共识推荐 14：营养治疗适用于所有胆汁淤积症患儿，尤其是慢性及终末期肝病。补充MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积症患儿应补充脂溶性维生素。

2. 利胆退黄治疗：（1）熊去氧胆酸为亲水性、 有细胞保护作用、无细胞毒性的胆汁酸，广泛应用于各种婴儿胆汁淤积症，但确诊为胆道完全梗阻患儿禁用。常规治疗剂量为 10~20 mg/（kg·d）［部分可至 30 mg/（kg·d）］，分 2~3 次服用。（2）胆酸或鹅去氧胆酸为初级胆汁酸，适用于胆汁酸合成缺陷患儿，根据肝功能情况和（或）尿胆汁酸谱分析结果个性化调整剂量。（3）考来烯胺是一种阴离子交换树脂，在肠道内与胆汁酸结合形成不溶性化合物阻止其重吸收，达到利胆退黄、缓解瘙痒的效果。常规治疗剂量为 0.25~0.50 g/（kg·d），最大剂量为 8 g/d，推荐至少餐前 1 h或餐后 4~6 h服用。由于使用过程中会出现恶心、呕吐、便秘、腹泻、酸中毒，加重脂溶性维生素吸收等不良反应，给药时应注意时间间隔及脂溶性维生素的补充。（4）其他如氯马昔巴特（美国 Mirum 制药公司）是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，可阻断胆汁酸的肠肝循环。2021年美国食品药品监督管理局批准氯马昔巴特口服溶液用于治疗1 岁及以上的阿拉杰里综合征患儿的胆汁淤积性瘙痒，可显著降低患者胆汁酸水平，改善瘙痒，减少皮肤黄瘤，改善患儿的生长。开始治疗的首周剂量为 190 μg/（kg·d），后续持续治疗剂量为 380 μg/（kg·d）。利福平是肝肠解毒关键酶和输出泵多药耐药相关蛋白‑2 的强效诱导剂，可用于利胆退黄及缓解瘙痒的二线治疗，由于其固有的肝毒性，需从小剂量开始，并严密监测肝功能。 治疗初始剂量为5 mg/kg，每日 1次或 2次，根据临床反应，可分次增加剂量。

（三）外科治疗

内科治疗效果不佳的慢性肝内胆汁淤积患儿，部分可能通过胆道分流术获得临床症状的缓解。 胆道分流术在 FIC‑1 型、2 型（部分变异类型）的患儿中报道有效。

肝移植是婴儿胆汁淤积症进展到终末期肝病的有效治疗措施。术前评估、供体选择、手术风险、手术及术后管理需要多学科参与。目前胆道闭锁是儿童肝移植的首位病因，对于葛西手术效果不佳或反复胆管炎的患者应及时进行肝移植评估。

此外，新生儿硬化性胆管炎、阿拉杰里综合征和其他一些遗传代谢相关的胆汁淤积经治疗病情进展至终末期，经相关专科医师评估衡量利弊后，也可考虑进行肝移植。

共识推荐 15：对于除外胆道闭锁的婴儿胆汁淤积症，推荐熊去氧胆酸等利胆退黄治疗，部分患儿可选择胆道分流术。肝移植是终末期肝病的治疗选择。此外，新型药物 4‑苯丁酸酯、肝细胞移植及基因治疗等正在临床研究中。

[我要称谢你，因我受造，奇妙可畏]

胆道系统由肝内胆道、肝外胆道及胆囊组成。胆道呈树枝样分布，胆囊上通肝脏下接消化系统，可储存、调节胆汁。