完全缓解率达 75%，局部晚期直肠癌或可免除手术及放化疗

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80个全球直肠癌发病率约 732000 例/年，其中局部晚期直肠癌（即 T3-4 或 N+）占其中的很大比例。

目前局部晚期直肠癌的标准治疗方式为新辅助放化疗+全直肠系膜切除术+辅助化疗，但这种方式有可能起明显的放化疗并发症，如肠道、泌尿或性功能受损、中性粒细胞减少、呕吐、腹泻和粘膜炎等。

在直肠癌患者中，约 5%～10% 为错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的类型。既往研究报道，免疫检查点抑制剂对于 dMMR/MSI-H 的结直肠癌患者非常有效，基于 KEYNOTE-177 研究，PD-1 抑制剂已被推荐为 dMMR 型转移性结直肠癌患者的标准一线治疗。

但 PD-1 抑制剂在 dMMR/MSI-H 的局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性尚不明确。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰和陈功领衔的研究团队，在国际顶级杂志、柳叶刀子刊 Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology（IF：45.04）在线发表了题为 「Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study」 的文章。

结果显示：16 例错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的局部晚期直肠癌患者，接受新辅助信迪利单抗单药治疗后，12 例达到完全缓解。中位随访 17.2 个月后，所有患者都存活并且没有肿瘤复发。仅 1 例（6%）患者发生了 3-4 级不良事件。

该研究初步证实，PD-1 抑制剂单药治疗对 dMMR 局部晚期直肠癌患者有效且耐受性良好，可能使部分患者免于根治性手术。

图 1：论文首页截图 图源：Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology

研究背景与设计

下面，我们一起来看看这个研究是如何开展的。

该研究为研究者发起的、开放标签、单臂、II 期临床试验。2019 年 10 月 19 日至 2022 年 6 月 18 日期间，共 17 例年龄在 18-75 周岁、dMMR/MSI-H 型的 T3-T4 或淋巴结阳性直肠腺癌患者入组，其中 1 例患者因为在首次治疗后失访没有接受疗效评估而被排除在疗效分析之外。

入组患者每 21 天接受一次新辅助信迪利单抗单药治疗（200 mg 静脉输注），2 个周期后进行评估疗效，如果影像评估肿瘤体积消退超过 20%，则再给予 2 个周期的 PD-1 抑制剂新辅助治疗；如果肿瘤体积消退 ≤20%，或肿瘤增大或转移，则患者退出研究。

新辅助信迪利单抗治疗 4 个周期后，若评估能达到完全切除（R0 切除），可选择以下治疗方案之一：

①全直肠系膜切除术+4 周期辅助性信迪利单抗治疗联合或不联合 CapeOX 方案化疗（卡培他滨 1000 mg/m²，口服，bid，D1-14；奥沙利铂 130 mg/m²，静滴，D1；Q3W）；

②再行 4 个周期信迪利单抗治疗后进行根治性手术或观察（观察仅适用于临床完全缓解的患者，即观察等待策略）。

治疗方案如下图所示：

图 2：治疗方案说明 图源：Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology

研究主要终点是完全缓解率（CR 率），包括手术后的病理完全缓解（pCR）和信迪利单抗治疗结束后的临床完全缓解（cCR）。次要终点包括信迪利单抗治疗后的肿瘤缓解（肿瘤体积缩小比例＞20%）情况、肿瘤消退等级、R0 切除率和安全性等。

研究结果

2019 年 10 月 19 日至 2022 年 6 月 18 日期间，17 例患者参加该研究。入组患者中位年龄为 50 岁，11 例（65%）患者为男性，6 例（35%）患者有林奇综合征家族史，14 例（82%）患者为 III 期直肠癌，3 例（18%）患者为 II 期直肠癌，4 例（24%）患者直肠系膜筋膜阳性，5 例（29%）患者有壁外血管侵犯。

中位随访 17.2 个月时，17 例患者均接受了至少 1 周期信迪利单抗治疗，其中 1 例在行第一周期治疗后失访。在其余 16 例患者中，截至分析日期（2022 年 11 月 25 日），13 例患者完成 8 个周期的信迪利单抗治疗，3 例患者未完成 8 周期治疗，分别因严重不良事件、患者拒绝或肿瘤增大而中止；6 例（35%）患者接受了根治性手术。没有患者接受放疗或化疗。

图 3：入组患者详细信息 图源：Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology

疗效方面：在 16 例可评估的患者中，15 例（15/16，95%）患者在初次疗效评估时肿瘤体积缩小。16 例患者中 3 例（19%）患者接受了根治性手术并获得了 pCR，9 例（56%）患者获得了 cCR 并选择观察等待策略，3 例（19%）未达 cCR 的患者接受了根治性手术，病理标本显示有残余肿瘤存在。另外 1 例患者因严重不良事件（3 级脑炎）中止治疗，该患者未达到 cCR 并拒绝进行手术。因此，完全缓解率为 75%（12/16）。达 cCR 的中位时间为 5.2 个月。

图 4：(A) MRI 上肿瘤体积相对于基线的最佳变化 (B) 缓解持续时间。图源：Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology

新辅助信迪利单抗治疗后接受根治性手术的所有 6 例患者均达 R0 切除，其中 3 例（50%）为病理完全缓解。中位随访时间为 17.2 个月时，所有患者均存活且未出现肿瘤复发。

在安全性方面，9 例患者（9/17，53%）出现免疫相关不良事件。最常见的不良事件是疲劳（18%）、发热（18%）、流感样症状（12%）、腹泻（12%）和便秘（12%）。大多数不良事件为 1 级或 2 级。只有 1 例患者发生了 3 级不良事件（3 级脑炎），并接受了全身性皮质类固醇治疗。

图 5：患者治疗相关不良事件 图源：Lancet Gastroenterology ＆ Hepatology

总结

该研究是最早研究新辅助单药 PD-1 抑制剂在 dMMR/MSI-H 局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性的研究之一，结果表明，信迪利单抗治疗 dMMR/MSI-H 局部晚期直肠癌疗效满意、耐受性良好。

Cercek 等的研究（NCT04165772）结果显示，12 例错配修复缺陷、II 或 III 期直肠腺癌患者，接受 6 个月（9 个周期）dostarlimab（一种 PD-1 抑制剂）新辅助治疗后，所有患者（12/12，100%）均达临床完全缓解，且无 3 级及以上严重不良事件。

两个试验均显示，PD-1 抑制剂单药治疗完全缓解率高、毒性可耐受，获临床完全缓解的患者有机会避免手术创伤和放疗并发症，如尿失禁、性功能障碍和生育功能障碍。

在该研究中，达 cCR 的中位时间为 5.2 个月，且有 2 例患者分别在 25 和 12 个周期治疗后才获得完全缓解，这提示，部分患者可能需要更长时间的新辅助免疫检查点抑制剂治疗才能获得最佳疗效。

然而，该研究还有一些局限性，如：样本量较小、单中心研究、随访时间短，复发和生存数据尚不成熟等。

综上所述，该研究结果显示了新辅助免疫检查点抑制剂在错配修复缺陷的局部晚期直肠癌患者中有良好疗效，可使部分患者免受手术、放疗和化疗的创伤和并发症。基于该研究结果，研究者正在设计一项样本量更大、随访时间更长的随机试验，期待良好的研究结果给 dMMR/MSI-H 直肠癌患者带来更多获益，给临床医生提供治疗策略参考。

作者：贝塔_内啡肽；审核：徐瑞华、金颖

策划：景胜杰；题图：站酷海洛

投稿：jingshengjie@dxy.cn

参考文献：

1、Chen G, Jin Y, Guan WL, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study [published online ahead of print, 2023 Mar 1]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;S2468-1253(22)00439-3. doi:10.1016/S2468-1253(22)00439-3

2、Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376. doi:10.1056/NEJMoa2201445

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