胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）-节选（病理-基因检测-靶向药物治疗）

7 GIST病理检查

7.1 基本诊断 大多数GIST术后标本可通过形态学及免疫组化检查做出明确的病理学诊断。病理学诊断报告应对以下项目进行描述：（1）肿瘤来源，对原发、复发及转移进行区分。（2）肿瘤发生部位，对于胃GIST则需进一步报告其具体部位。（3）生长方式，如内生型、外生型及混合生长型等。（4）肿瘤组织学类型。（5）肿瘤大小。（6）肿瘤数目，多发GIST应对各病灶具体部位、直径等进行详细报告。（7）核分裂象计数。建议采用5 mm2计数。（8）肿瘤是否破裂。（9）有无肿瘤性浸润及浸润层次。（10）有无肿瘤性坏死及坏死部分所占比值。（11）手术切缘。（12）淋巴结是否存在转移。（13）接受过术前靶向治疗者可进行组织学疗效评判。（14）免疫组织化学指标［6］。

7.2 危险度评估 GIST的危险度评估仅针对行完全切除的原发GIST，对活检标本、复发转移性GIST及靶向治疗后GIST不宜行危险度评估［6］。

常见的原发GIST危险度评估系统包括2008年改良版美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分级［24］、2013年版WHO标准［25］、美国国防病理学研究所（Armed Forces Institute of Pathology，AFIP）标准［26］、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［8］等。考虑实用性及操作便捷性，优先推荐使用2008年改良版NIH分级。建议在临床实践中结合多种评估系统综合考量，需要注意的是，常用的危险度评估标准并不适用于PDGFRA D842V突变型、NF1相关性及SDH缺陷型等特殊类型GIST。此外，术前治疗组织学疗效评价及其与预后之间是否存在相关性尚无公认标准，有待进一步研究。

8 GIST基因检测

8.1 一代测序 基因检测对预测GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到GIST的恶性潜能及后续潜在治疗需求，推荐对所有完整切除的GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药GIST病人建议行基因检测。基因检测位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子［5-6］。

原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中c-kit第11号外显子突变最为常见，约占65%，突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次，c-kit第9号外显子突变约占10%，＞95%的c-kit第9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第13、17号外显子突变少见，分别约为1.5%和1.0%。PDGFRA突变整体较为少见，约占所有GIST的5%~10%［27-28］。

c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值，检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第13号外显子突变预后相对好于其他c-kit突变［29］。c-kit第11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差，特别是557~558缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差［30］。c-kit第9号外显子突变型GIST对伊马替尼敏感性相对较差，晚期病人需增加伊马替尼剂量，但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量［31］。PDGFRA突变型GIST病人整体预后较好，但PDGFRA第18号外显子D842V突变型GIST对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR研究（NCT02508532）显示，阿泊替尼（avapritinib）治疗不可手术切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST病人的总缓解率达86%。2020年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST病人［32］。野生型GIST是指病理学诊断符合GIST，而未检测到c-kit和PDGFRA基因突变的一类GIST。部分野生型GIST如SDH缺陷型GIST，对伊马替尼反应差，具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果［33］。

8.2 NGS及液体活检 对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的GIST病人可考虑行NGS检测。通过NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点，为后续治疗提供更多选择［34］。目前NGS在GIST中应用逐渐开展，但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性。

液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA检测、循环肿瘤RNA检测及循环外泌体RNA检测。相关技术在GIST领域中的临床应用报道较少，目前仅用于探索性研究［35］。有研究表明，肿瘤直径＞10 cm或Ki-67＞5%的晚期GIST病人血液循环肿瘤DNA检测与组织DNA检测结果具有较高的一致性［36］。

9 靶向药物治疗

9.1 辅助治疗 完整切除术后的GIST存在复发风险，建议对改良NIH分级为中-高危的GIST病人行伊马替尼辅助治疗。综合目前的国内外临床实践指南，建议高危GIST及非胃来源中危GIST病人应接受≥3年伊马替尼辅助治疗，胃来源中危GIST病人辅助治疗应≥1年，辅助治疗标准剂量为400 mg/d［37-38］。为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外，还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑，如对肿瘤最大径接近5 cm但危险度分级为低危的非胃GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。

9.2 复发转移或不可切除GIST靶向治疗 靶向治疗是晚期GIST首选治疗方案，治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400 mg/d［39］。对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST，国外研究显示该类型对400 mg/d伊马替尼治疗反应不佳，增量至800 mg/d后预后更好［31］。综合考量我国病人的治疗反应和依从性，对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST病人可采用伊马替尼600 mg/d初始剂量，如伊马替尼治疗有效，应持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。

对于标准剂量伊马替尼治疗后进展者，建议换用舒尼替尼或伊马替尼增加剂量治疗。舒尼替尼治疗方案可考虑50 mg/d（服药4周，停药2周）方案或37.5 mg/d连续服用［40］。目前，瑞派替尼（ripretinib）对照舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后疾病进展的晚期GIST病人多中心Ⅲ期临床研究（INTRIGUE，NCT03673501）已结束入组，该研究有可能会改变晚期GIST二线治疗格局［41］。此外，有研究表明，继发c-kit第17号外显子突变的部分GIST病人直接换用瑞戈非尼可取得较好疗效［42］。

对于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的晚期GIST，GRID研究（NCT01271712）表明使用瑞戈非尼可显著延长病人总生存时间，因而目前瑞戈非尼被推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗［43］。国际多中心Ⅲ期临床研究（INVICTUS，NCT03353753）证实，ripretinib对比安慰剂显著改善四线及四线以上晚期GIST病人无进展生存期和总生存期。2020年5月，美国FDA批准ripretinib用于GIST四线治疗。对于无法获得四线治疗或治疗失败的GIST病人，建议加入新药临床研究或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗及最佳支持治疗。

9.3 药物疗效判定 接受靶向治疗的病人应定期行影像学检查评价疗效。对于带瘤生存病人建议依据增强CT检查结果，参照Choi标准评价靶向治疗疗效［44］。CT扫描范围应包括整个腹盆腔区域；测量肿瘤最大径线、增强静脉期病灶整体CT值（Hu）及多个病灶的平均CT值。对于造影剂过敏的病人，可考虑结合MRI等影像学检查综合判断疗效。PET-CT扫描评估靶向药物疗效较为敏感，适用于靶向药物疗效的早期评价。

9.4 用药注意事项 在病人服用靶向药物前应详细告知其服药方法、服用剂量及服药后可能产生的常见不良反应及处理措施以增强病人依从性。推荐利用科普书籍、宣教手册、患教会及网络等方式进行病人教育及指导。服用伊马替尼期间病人需注意以下几点：建议固定每天服药时间，推荐餐中服用；动态监测血常规及肝肾功能，尤其是在用药初期推荐每1~2周应进行动态监测；服药期间避免食用葡萄柚、杨桃和塞维利亚柑橘以及其相应的果汁，以免影响靶向药物的血药浓度。

9.5 靶向治疗不良反应及处理 多数病人在靶向治疗期间会出现不良反应，但绝大多数属轻到中度，建议参照常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）进行不良反应分级。针对靶向治疗的不良反应，应及时识别并妥善处理，这对增强病人依从性及更好地发挥靶向药物疗效具有重要意义。

9.5.1 伊马替尼治疗期间常见不良反应 （1）水肿和水钠潴留：常表现为眶周或双下肢水肿，多于清晨较重［45］。1~2级可不做处理，但当病人发生严重水钠潴留，须停用靶向药物，并使用利尿剂或增加利尿剂用量。在水肿得到控制之后，可减量恢复治疗。（2）消化道反应：常见的消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等。对于1~2级呕吐无需特殊处理或嘱病人清淡饮食，3~4级呕吐者应减量或停药，并予以5-HT3受体拮抗剂等药物。对于1~2级腹泻无需降低剂量，嘱病人清淡饮食，治疗上予以肠道微生态制剂等对症处理。若出现3~4级腹泻，应停止靶向药物治疗，予以蒙脱石散或洛哌丁胺等药物治疗，并补充水分及电解质，待症状减轻至≤1级再恢复用药。（3）皮疹：伊马替尼相关皮疹的发生率高于舒尼替尼，且服用伊马替尼800 mg/d发生皮疹的可能性更大。对于1~2级皮疹，口服抗组胺药和局部使用激素类软膏等可缓解症状，如效果不佳可口服激素治疗。对于反复出现的3级或4级皮疹，应中断靶向药物并予以口服激素治疗，直到皮疹完全消退，再尝试从低剂量开始恢复治疗，需警惕恢复治疗后皮疹再次发生，以及威胁生命的严重剥脱性皮炎等。（4）骨髓抑制：贫血、中性粒细胞减少及血小板减少较为常见。1级贫血可不予特殊处理，对≥2级贫血，应参考血常规、铁蛋白、叶酸及维生素B12等检测结果予以相应处理。对于1~2级中性粒细胞减少可采用具有明确适应证的中成药等；对于3~4级中性粒细胞减少者，需注射短效或长效粒细胞集落刺激因子。≥3级的血小板减少者应给予重组人促血小板生成素或白介素-11。对于经药物治疗后反复出现3~4级骨髓抑制者，可考虑降低靶向药物剂量，如伊马替尼从400 mg/d调整为300 mg/d。（5）肌痛及肌痉挛：肌肉痉挛主要发生在手、足、小腿和大腿。肌肉疼痛，尤其是大腿肌肉疼痛可能与温度和运动相关。1~2级肌痛及肌痉挛病人多可通过穿着保暖衣物获得缓解。对于3~4级肌痛及肌痉挛可予以钙镁补充剂等。若药物治疗无法缓解症状，应中断靶向治疗，待症状消失后再尝试低剂量恢复治疗。（6）其他不良反应：靶向药物可能导致病人色素减退、脱发、眉毛或睫毛脱落。毛发改变通常具有自限性，停药后可好转，一般不需处理或调整药物剂量。结膜出血是伊马替尼较常见眼部不良反应，对1~2级结膜出血可不予特殊处理，通常可自行缓解；对症状严重者需局部使用类固醇激素药物；药物治疗无效或反复出现的结膜出血应考虑降低靶向药物剂量或停药。此外，间质性肺炎是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗较为罕见的不良反应，但临床医师应高度重视。高度怀疑病人为TKI相关间质性肺炎时应立即停药，予以对症支持治疗，必要时早期予以糖皮质激素［46］。此类病人需慎重考虑是否继续接受靶向治疗，若继续使用TKI药物，应密切随访。

9.5.2 舒尼替尼和瑞戈非尼可能导致一些特殊的不良反应 （1）高血压：服用舒尼替尼和瑞戈非尼的病人可能出现高血压［47］。对于≥2级高血压，应服用降压药，推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾）。高血压通常不需停用或调整靶向药物剂量，但出现高血压危象［收缩压＞200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞120 mmHg］的病人需立即停药，请心内科医生会诊，制定合适的治疗策略，直至血压得到控制。（2）手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）：也称手足皮肤反应，易发生于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗过程中，主要表现为双侧手掌、足底红斑等，可伴感觉异常或与感觉异常同时出现红斑部位皮肤剥脱和疼痛；同时可有区域性皮肤角化，可伴结茧。有文献报道舒尼替尼37.5 mg/d持续给药可降低HFS的发生率［48］。病人出现HFS后需早期使用护肤露和润肤剂、穿着柔软衣物鞋袜及戴手套以改善症状。对于2~3级HFS，应暂停靶向治疗，症状消失后再恢复治疗。对症状严重的病人，需永久性降低TKI剂量。（3）甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗期间易出现甲状腺功能减退。病人开始舒尼替尼治疗前及服药期间应动态监测甲状腺功能。对1级甲状腺功能减退可不予特殊处理，对≥2级症状明显的甲状腺功能减退可采用左甲状腺素钠片替代治疗。舒尼替尼所致甲状腺功能减退多为自限性，一般不需下调剂量或停止用药，但若出现较严重的甲状腺毒症应停用舒尼替尼并予以干预。

9.6 伊马替尼血药浓度监测 伊马替尼血药浓度监测对评价药物疗效、规避不良反应及制定个体化治疗方案具有重要意义。研究表明，对于晚期GIST病人，若伊马替尼血药谷浓度＜1100 μg/L，疾病将很快进展，提示伊马替尼血药浓度与晚期GIST病人临床疗效存在相关性［49］。研究显示，伊马替尼服药依从性差的病人血药浓度显著降低，可能对临床结局产生影响［50］。此外，有文献报道，白细胞减少等不良反应与血药浓度相关，可通过血药浓度监测指导不良反应处理和药物剂量调整［51］。

建议对服用伊马替尼的晚期GIST、伊马替尼相关性不良反应较严重及疑似服药依从性差的病人进行血药浓度监测。推荐使用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）法检测伊马替尼血药浓度［52］。进行血药谷浓度监测时，应注意监测浓度前应口服相同剂量伊马替尼≥28 d且采血时间为末次服药后22~26 h［53］。