胰腺癌-放疗视角

胰腺癌-放疗视角

2024-08-02

胰腺癌靶区勾画及布野原则

胰腺是人体第二大消化腺，有两个主要功能:分泌含有消化酶的胰液进入十二指肠，分泌胰岛素和胰高血糖素进入血液，此为稳定血糖所必需的两种激素。本章节主要讨论发生胰腺外分泌组织的最常见恶性肿瘤即胰腺癌，不包括分泌组织和叶组织发生的及转移性肿瘤。

一、胰腺的形态结构与解剖

胰腺呈狭长形，横卧于腹后壁的前面。相当于第1、2腰椎椎体。它是腹膜外器官，可分为头、颈、体、尾4部分。

(1)胰头它是胰腺右端最宽大的部分，其上、右、下三面均被十二指肠包绕。前面为横结肠系膜根部、幽门、十二指肠上部和空肠，后方有胰十二指肠上后动脉及胆总管，并与下腔静脉及右肾静脉相邻。

(2)胰颈连接胰头与胰体的狭窄扁薄部分,长为2~2.5cm。胰颈的前面被覆腹膜，并与幽门及十二指肠相贴;上方为胆总管;后面是肠系膜上静脉。

(3)胰体较长,部分位于脊柱前方,前面隔腹膜与胃后壁相邻;后面由右向左,分别为腹主动脉、肠系膜上动脉、膈肌左脚、左肾上腺、左肾。上缘与腹腔干及腹腔丛相邻。

(4)胰尾脾动、静脉一起伸人脾肾韧带,各面均有腹膜遮盖，有一定移动性。下面与结肠脾曲相邻,后面与左肾和左肾上腺相贴。

胰管位于胰腺内,与胰的长轴平行。它起自胰尾部,向右行过程中收集胰小叶的导管，最后胰管离开胰头与胆总管合并，共同开口于十二指肠大乳头。

二、胰腺功能

胰腺的组织可产生胰液,属外分泌功能;胰腺内的胰岛细胞可产生胰岛素、胰高血糖系等物质,属内分泌功能。胰腺癌为胰腺外分泌组织所发生的恶性肿瘤。大多数来自导管皮,少数来自腺泡上皮。胰腺还大量分泌碳酸氢钠，并进人十二指肠，以中和胃酸。碳酸氢钠经结合小管进入位于胰腺中央的胰腺管，胰腺管再与来自胆囊和肝脏的胆总管汇合成肝胰壶腹，并在肝胰壶腹括约肌处进入十二指肠。

三、血管及淋巴

胰的动脉由十二指肠上、下动脉,胰背动脉,胰下(即胰横)动脉及脾动脉的分支来供应。胰头主要由胰十二指肠上、下动脉供应血液，两者在胰头的前后面形成动脉弓。胰背动脉多由脾动脉根部发出，向下达胰颈或胰背面。脾动脉发数条胰支至胰腺，其中最大的一支为胰大动脉约在胰左中缘进胰腺。动脉发出到胰尾的小分支称胰尾动脉。它们在胰内互相吻合成胰动脉立体微细网状结构。

胰的静脉主要汇人门静脉系统。胰头与胰颈的静脉汇人胰十二指肠上、下静脉及肠系膜上静脉。胰体与胰尾的静脉以多数小分支在胰腺后上部汇人脾静脉。

胰腺有丰富的淋巴网络，包括腹腔干淋巴结，胰十二指肠上、下淋巴结，肠系膜上淋巴结，肝门淋巴结及胰脾淋巴结,胰的淋巴注入胰上、下淋巴结与脾淋巴结，然后注人腹腔淋巴结。

胰腺对射线的反应与耐受性

胰腺受射线照射后，会发生胰腺基质纤维化、胰内导管狭窄、动脉管壁肌内膜增生、胰酶分泌减少。其病理变化类似慢性胰腺炎，但缺少炎性反应与组织坏死。胰岛的内分泌组织对放射的耐受性较外分泌组织好。对接受氦离子放疗的患者进行尸体解剖，发现胰腺肿瘤和胰腺组织有明显的间质纤维化和血管狭窄。肿瘤组织发生纤维化较其周围的正常胰腺组织明显，胰岛组织对射线特别抗拒。Eckehard等对13例接受超分割放疗(同步化疗)患者在接受放疗前和放疗后的4~8周对氨基酸消耗、粪便胰弹性蛋白酶、外分泌酶成分构成及内分泌参数等进行检测，结果发现每日2次，每次16Gy，总剂量44.8Gy的外放疗在放疗后4~8周外分泌功能受轻度影响，大部分未达到病理学意义的数值。内分泌功能监测均正常，没有糖尿病发生。另一研究中，24条狗行胰腺和十二指肠进行辐射损伤研究。胰腺和十二指肠在术中接受6MeV电子线17.5~40Gy剂量照射，术后2周再接受6MVX线，50Gy剂量外照射，每日1次，每次2Gy，5周完成，并设空白对照组，术后3~135d监测外分泌功能，最后尸解。研究发现受试组体重减轻，但135d时外分泌参数值在干预前参数值范围内，没有外分泌功能不全临床症状。胰腺受照射后腺体萎缩程度与术中照射有相关性，腺体萎缩由腺泡细胞迟发性放射性损伤以及血管和胰管损伤所致，它提示胰腺外分泌功能在晚期逐步减退。因为外分泌功能可以用替代疗法进行干预，所以研究得出结论:30Gy剂量术中放疗加上术后50 Gy剂量外放疗对于胰腺的损伤并非严重并发症A内科学一直认为放疗是一个真性糖尿病病原因子，但临床和动物实验均很少观察到放疗后发生糖尿病。可能与该病生存期短、随访时间相应也短有关。另有学者认为胰岛细在尾的密度最高,而胰腺肿瘤多位于胰头部位,临床多用三维适形放疗,定位精确，胰尾受照射剂量很少，因而放疗导致糖尿病并不多见。

一、流行病学

胰腺癌是消化道中较常见的肿瘤，其恶性程度高，诊断和治疗均十分困难。发病率地区差异很大在欧美等经济发达国家中是高发病，为肿瘤发病和死亡的主要原因之国,2005年发病例3180例死亡31900例。持续占据常见恶性肿瘤死因的第4位0生存率小于5%。近20年发病率在欧洲范围内呈明显上升趋势，截至2004年为欧洲第位癌症死因。在我国的发病率近几十年逐渐上升。20世纪6代为恶性肿瘤第22位年代升至第5位。上海发病率为721/10万1991~2000年10间胰腺癌的死亡率晕渐上升的趋势，占恶性肿瘤死因的第6位。发病年龄多在40岁以上，80%发生于60~80岁少年中少见男女发病比为12~151胰腺癌的预后极差，确诊后的中位生存期为4-5个月，1年生存率一10%，过去的25年中，5年存活率仅从20世纪70年代的3%上升到目前的4%

二、危险因素

尽管目前其确切病因不清楚，但据报道胰腺癌的发生与下列因素有关。

(一)吸烟

吸烟是目前唯一公认的胰腺癌发生危险因素。烟中的亚硝胺是致癌物质，吸入后经血液运至胖脏被激活，排入胆汁后逆流入胰管，或经十二指肠反流人胆管，并据此解释为何胰头癌多见。此外:吸烟可提高血脂浓度，间接增加致癌危险。吸烟者的胰腺癌发生率为非吸烟者的1.2~3倍，且呈剂量-反应关系，发病年龄也提前10~15岁

(二)饮食

研究已证实高热量摄入、高饱和脂肪酸、高胆固醇食品、富含亚硝胺的食品与胰腺癌发病率的增加有关，而食用水果和新鲜蔬菜可减少胰腺癌的发病率。高脂肪、高蛋白质饮食刺激胃肠道释放缩胆囊素和其他激素，从而加速胰腺细胞更新，因而增加了胰腺对致癌物质的敏感性。水果和新鲜蔬菜中含有保护人体免患胰腺癌的蛋白酶抑制因子，这些因子可阻止氧基的合成，防止蛋白质被降解成快速分裂癌细胞所需的氨基酸，或抑制聚ADP核糖核酸合成因而减少对DNA的损伤。因此，少食水果和新鲜蔬菜可增加胰腺癌的发病率。

(三)酗酒

酗酒可使胰腺组织纤维化导致慢性胰腺炎，从而诱发胰腺癌。1966年，Burch等报道83例胰腺癌患者，中量或大量饮酒达15年者占65%，对照者仅为15%，因而提出饮酒为胰腺癌的危险因素。Ishii等报道男性每日饮酒者患胰腺癌的危险性增加2倍。Heuch 等对16713名挪威人进行前瞻性调查，结果63人患胰腺癌，经常饮酒者患胰腺癌的相对危险为5.4。因吸烟与饮酒经常相伴，某些排除了吸烟因素的研究显示饮酒与胰腺癌并无相性。国内研究发现，经常饮酒的汉人与对照人群相比，患胰腺癌的优势比为3.68。

(四)疾病

某些疾病与胰腺癌的发病率增高有关，如糖尿病患者胰腺癌的发病率约为正常人群的2~4倍。有钙化灶的慢性胰腺炎,其胰腺癌的发病率较一般人群高出 100倍。胃大部切除后20年发生胰腺癌的危险性比一般人群高5~7倍,这是由于丧失了胃对胰腺的调节功能使之不能对有害物质作出反应;小肠对代谢的解毒作用亦因胃切除受影响，致使胰腺与致癌物质接触的机会增多。

(五)职业环境

已发现从事化工生产、煤矿和天然气开采、金属工业、皮革、纺织、铝制造业和运输业的工人中,胰腺癌的发生率明显增加但目尚无足够的证据证明哪种职业与胰腺癌的增加有关。

(六)慢性胰腺炎

众所周知,在其他消化器官中，些先期存在的良性疾病如胆石症、溃疡性结肠炎等可使病变器官发展为癌症的危险因素因此病因以认为慢性胰腺炎与胰腺癌明显相关。 Brat等报道了3例分别于经胰腺手术证实为不典型增生后17月9年和10患者发生了浸润性胰腺癌。病理学也已经观察到从正常胰腺组织到逐渐增生，最后发展为胰腺痕的组织学证据，这个发现同已知的结肠的腺癌进展过程相似。

(七)基因

目前认为患者胰腺中的细胞受到错误的生长信号控制导致胰腺癌，这种信号与一种名为Notch的基因被激活有关。Notch基因的激活是癌症发生的第一步，用能去除Notch基因活性的药物即可阻止其促进胰腺癌发生。另外，它还与其他基因相关 ，突变的K-Ras基因所编码的蛋白会丧失灭活的功能，从而刺激细胞自发性生长和分化，导致瘤发生。胰腺癌中3种TGF-β表达均增高，癌细胞对TGF介的生长抑制效应不再敏感，从而有利于肿瘤发生、浸润及转移。DPC4基因是新发现的与胰腺癌有关的候选抑癌基因，在胰腺癌中缺失率约为50%，具有转录调节功能。DPC4蛋白的再表达可恢复TGF-β信息，引发细胞凋亡，抑制肿瘤生长;反之，DPC4的丢失则消除了肿瘤生长的抑制作用。表皮生长因子及其配体表达异常，即早期胰腺癌中HER-4低表达、病灶进展HER-3过度表达而HER-2高表达与组织分化有关。

(八)遗传因素

目前已报道多个胚系突变导致的遗传综合征，如家族性胰腺癌、遗传性非结节性结肠癌、林岛综合征家族性腺瘤样息肉病、遗传性胰腺炎、家族性非典型性多发性黑色素瘤、家族性乳腺癌、珀-耶综病济调毛细血管扩张综合征里-费综合征 Fanconi贫血等与胰腺癌的发生风险增加有关，但只占胰腺癌病例发生中的极少部分。前与以上这些遗传综合征的相关基因已确定，包括p16、p53BRCA2STK11/LKBI hMSH2、hMLH1等。

(一)大体分型

根据胰腺癌发生部位，可分为胰头癌、胰体癌、胰尾癌及全胰癌。起源于肠系膜上静脉有缘部分胰腺的肿瘤为胰头癌，胰腺癌的头部包括乳头和胆管下端,所以有胰头癌、乳头癌、壶腹部癌和胆管下端癌等名称的区别。起源于肠系膜上静脉右缘至主动脉左缘胰腺的肿瘤为胰体癌，起源于主动脉左缘与脾门之间胰腺的肿瘤为胰尾癌。体部、尾部之间的界线不可能清楚地划分，故统称为胰体尾癌。全胰腺癌又称胰广泛癌，可由胰头、胰体、胰尾癌进一步发展而来，也可发病初期即为弥漫性。胰腺癌发生在胰头者占70%~80%，体尾部占20%~30%，遍及全胰腺者少数，约占胰腺癌的10%。肿瘤多向胰腺表面隆起，形成硬实结节或粗大结节、灰白色，肿瘤界限往往不清癌肿大小不等,体积小的腺癌可埋于胰实质内，但其周围的胰腺组织往往陷于硬化，有时胰腺可变形。胰腺癌有时与慢性胰腺炎很难鉴别，以致将慢性胰腺炎误为胰腺癌而行根治术。胰头癌常侵及十二指肠壁,则与壶腹部的正常关系模糊不清，但十二指肠黏膜一般尚正常。癌肿的切面呈灰白色、质硬，少数呈胶冻状、乳头状或囊状，较软，若有出血坏死则亦可变软。

(二)组织学分类

世界卫生组织分别于1996年和2000年对胰腺外分泌肿瘤进行了两次分类。2000年新的分类方法见表

1.导管腺癌 胰腺导管腺癌瘤体常为实性,边界不清,质硬,呈灰白或灰黄色。以高、中分化癌为多见。高分化胰腺导管腺癌的 细胞为柱状,单层排列呈腺管、腺样结构或乳头状突起,细胞异型性小，核分裂象≤5个/10HPF,可见黏液分泌;低分化胰腺导管腺癌的细异型性明显，核分裂象≥10个/10HPF，细胞排列呈条索状或巢状，仅见少量腺样结构，液分泌基本消失。中分化胰腺导管腺癌的细胞和组织异型性界于上述两者之间。

导管腺的特殊类型有以下几种:

(1)腺鳞癌 由腺癌和鳞癌成分混合而成，其中鳞癌成分至少占30%，细胞分化程度一,可出现梭形细胞或间变型细胞。腺鳞癌的相对发生率占胰腺癌的3.4%,单纯的胰腺鳞癌极为罕见。

(2)未分化癌 未分化癌多形大细胞、形细胞和巨细胞组成，形态学上类似肉瘤,但有腺样结构分化。常可见肿瘤组织大片坏死,有时可伴有破骨样巨细胞,这时应诊断率为2%~7%。为“未分化癌伴有破骨样巨细胞”。目前认为这种巨细胞是非肿瘤性的，该肿瘤的相对发生率为2%-7%

(3)黏液性非囊性腺癌 也称胶样癌,瘤呈实性,含有黏液的肿瘤细胞占50%以上主要病理形态学特点为界限较清楚的黏液池呈结节状分布，结节内呈分隔状，结节周围有纤维间质包绕,黏液池内异型上皮细胞呈腺样、立方状或印戒样呈簇状或散在分布,类似于胃、肠的浸润性黏液腺癌。该肿瘤的相对发生率为1%~3%。

(4)印戒细胞癌印戒细胞癌 几乎由单一的印戒样细胞组成，肿瘤组织弥漫浸润。作出该诊断时,必须排除转移性胃肠道印戒细胞癌。该肿瘤的相对发生率＜1%。

(5)混合性导管内分泌癌 由类癌腺癌、黏液腺癌或外分泌和内分泌成分组成,内泌成分至少占30%并有内分泌标记证实。肿瘤的生物学行为是由导管成分所决定的。该肿瘤的相对发生率＜1%。

2.囊腺癌 绝大多数胰腺囊腺癌患者为女性。肿瘤常位于胰腺体尾部，切面呈囊状，被覆柱状或立方上皮。常见瘤细胞呈乳头状增生突入囊腔内,腔内含有黏液或浆液。囊服癌相当部分是由囊腺瘤恶变而来，病理切片中可见两者移行的形态。该肿瘤预后比实性自导管腺癌要好。

3.导管内乳头状黏液腺癌 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤细胞有异型性，呈浸润性生长,则诊断为导管内乳头状黏液腺癌。该肿瘤罕见，预后相对较好。

4.腺泡细胞癌 该肿瘤多见于老年人，可发生干胰腺的任何部位，多见干胰头部。肿瘤细胞由纤维组织分割呈大结节，排列呈小腺体或小梁状。免疫组化标记显示胰酶阳性，超微结构可见酶原颗粒。与导管腺癌相比，腺泡细胞癌K-Ras基因点突变、TP53免疫标记阳性比较罕见。该肿瘤患者预后较差，5年生存率＜10%。

5.胰母细胞瘤 胰母细胞瘤是罕见的胰腺恶性肿瘤,多发生于婴幼儿的胰头或胰体部。肿瘤由上皮和间叶成分混合而成，可见呈巢分布的腺泡和管状结构，其间夹有软骨等间叶成分。肿瘤完整切除后，患儿可长期生存,预后比一般的胰腺癌要好。

6.实性假乳头状癌 胰腺实性假乳头状肿瘤出现神经、血管和深部浸润则诊断为实性假乳头状癌。该肿瘤罕见，多见于青年女性,预后相对较好。

胰腺导管癌与胰腺导管上皮增生有密切关系，在一些手术切除的标本中也发现了胰腺导管癌与胰腺导管上皮增生的共同现象。因而胰腺导管上皮增生可能为胰腺癌的癌前病变。Pour 等报道胰腺导管上皮增生的发病率为57%，胰腺癌的发生率为 10%。Furuta 将胰腺导管癌分为肿块型和导管扩张型两类。它们可以发生在主胰管、分支胰管及胰管终末分支与腺泡。肿块型胰腺癌主要发生于胰管分支部位,以管状腺癌为主。导管扩张型胰腺癌好发于主胰管,以乳头状癌为主，另伴大量黏液,在导管内弥散生长。肿块型胰导管癌是从外周向中心主胰管生长,因此，这种癌造成主胰管扩张使增大的癌肿压迫或阻塞主胰管。导管扩张型胰腺癌则在主胰管或邻近主胰管的分支胰管处发生，早期容易出现主胰管狭窄，而产生狭窄远段的主胰管扩张,因这种癌分泌黏液较多,则肿瘤细胞易于在导管内播散。导管扩张型胰腺癌影像检查较易早期发现,其预后较肿块型为好。从手术切下标本看,绝大部分的导管呈扩张型胰腺癌,局限在胰腺内。胰腺癌的另一生物学特点，虽为小胰腺癌，而癌细胞已通过淋巴管、周围的神经、疏松和结缔组织向邻近浸润和转移。往往癌细胞在侵人淋巴结前，已有周围神经、淋巴管的浸润。

(一)浸润转移

胰腺部分癌细胞能分泌硫酸黏液,其中含有大量的水解酶,如胶原水解酶、葡萄糖醛酸酸。溶菌酶、芳香硫酸酯酶等，这些酶可以破坏胰周的胶原纤维、平滑肌纤维、蛋白多糖，突破屏障结构而产生浸润。最常波及邻近器官。胰头癌易侵及胆总管下端、门静脉二指及结肠;胰体尾癌可侵犯脾静脉,导致门静脉梗死而发生门静脉高压症。胰头癌常早期侵犯胆总管)相离亦可发生明显的围胆管浸润。这并不是邻近癌组织直接累及胆管下端,而是胰头癌的转移性浸润，其途径可能是通过胰头内淋巴扩散到达胆总管壁。使体癌向腹膜后扩散是否也可能有同样性质，现被认为有很大的可能性。

(二)淋巴结转移

特点是以胰头上组及胰十二指肠后组的淋巴结转移多见;胰体上组和胰头下组的淋巴结转移次之;脾门区、胆总管后、胃周围淋巴结组较少发现淋巴结转移癌。虽然胰腺癌早期有邻近淋巴管、周围神经、疏松结缔组织的浸润，但不一定有淋巴结转移。Nagai报道胰腺癌在0.4cmx0.3cm时，病理上已有淋巴管、周围神经、邻近疏松结缔组织的浸润，但未发现胰周淋巴结转移。胰腺癌由于被膜很薄，除先转移至腹膜后、胰腺周围的淋巴结外，因肿瘤位置不同而转移的区域亦不同。胰头癌常转移至幽门下及肠系膜上动脉周围淋巴结，胰体尾癌则先转移至脾门淋巴结，肝门淋巴结也并非少见。最后可广泛转移至腹腔动脉周围胃大弯和胃小弯及腹主动脉周围淋巴结，还可转移到纵隔及锁骨上淋巴结。

(三)血行转移

易于浸润的组织类型如黏液腺癌等容易血行转移，多经门静脉至肝脏再转移至盹,最终可转移至骨、肾、脑、肾上腺及皮下组织等周身多数器官。首先是在癌生长的邻近血管区，当癌块较小时即可能侵犯门静脉及动脉。Tashiro报道肉眼判断胰腺癌已侵犯门静脉，仍有25%未发现有组织学上的浸润，虽然组织学上已侵犯了血管外膜或中膜，仍有51.9%无内膜的浸润。因而外科学认为当一个小的胰腺癌即使侵犯了门静脉,也不应放弃手术切除。但在早期的胰腺癌手术切除时，不能仅仅满足于肿瘤的局部切除，应将邻近的结缔组织、腹腔周围神经以及淋巴结一并切除。从理论上说，如此手术方更为彻底。

(四)腹膜种植

胰腺被膜受侵后，癌细胞脱落可造成腹腔内种植转移。有研究发现，在影像学判定为可切除的胰腺癌术前经腹腔镜检查发现有 40%的患者有腹膜转移。

(五) 沿神经周围转移

以胰体癌多见，后经周围的淋巴管转移(实际上是淋巴转移的一种特殊方式)，丛而导致顽固的后背疼痛。

、

(一)症状和体征

胰腺癌80%的患者会出现疼痛和(或)黄疸，疼痛、黄疸和体重减轻被认为是胰腺癌三联症。临床症状出现早,易早期诊断。症状的早期往往无特异性症状。在早期表现为上腹痛或胀满不适,疼痛多位于上腹部或偏右,可向肩部放射。在餐后症状加剧，这可能因胆管有不同程度的梗阻,在餐后,尤其是高脂饮食后胆、胰液分泌增加,压力增加所致。胰腺癌可致黄疸逐渐出现,且进行性加重及深度黄疸,大便亦逐渐变为陶土色，同时出现高胆红素血症所致的一些皮肤瘙痒等。当病情进一步发展则疼痛剧烈,牵扯至腰背部，昼夜难眠,这主要是由于肿瘤侵犯腹腔神经丛和肠系膜上丛所致。如癌肿浸润胆总管或壶腹部发生糜烂,可引起急性和慢性出血;胰尾部肿瘤由于压迫脾静脉则脾脏增大、左胁部剧痛有时癌栓侵及脾静脉、门静脉而出现血栓性静脉炎(Trousseau征)，区域性门静脉高压，这都可能是由于肿瘤分泌某种物质促使血液凝固所致。继而出现低血蛋白症、大量水。胰腺癌的病程晚期则出现明显体征:可压迫胆总管而致进行性阻塞性黄疸,肝脏肿大以及可触及的胆囊(库瓦西耶征，Courvoiser征)，上腹部可触及包块有压痛，且包块固定等。极少数患者以糖尿病和急性胰腺炎为首发症状。胰体、尾癌发生转移较胰头癌为早，且多见面广泛，可转移至局部淋巴结、肝、腹膜和肺。

(二)血液学和生化改变

胰腺癌的实验室检查结果均为非特异性。梗阻性黄疸的患者血清中胆红素、碱性磷酸酶和γ谷胺酰胺转移酶增高。转氨酶不成比例的升高可能与广泛肝转移有关。由于进人胃肠道的胆汁减少，导致脂溶性维生素K吸收障碍，同时肝脏产生维生素K依赖性凝血因子减少，从而引起凝血酶原时间延长。一些患者糖耐量受到影响，文献报道有70%多的胰腺癌患者存在糖尿病或糖耐量异常。

(三)血清标志物

在众多新的检测血清类黏蛋白抗原的实验中(CA19-9、CA242、CA494、DU-PAN-2 Span-1等)，CA19-9是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原。许多研究表明CA19-9诊断胰腺癌敏感性高达80%，但特异性不高，为50%~60%。假阳性多见于梗阻性黄疸、肝硬化、胰腺炎及其他恶性肿瘤患者。CA19-9通常在中等或大导管细胞内被发现，位于肿瘤细胞的腔表面。发现其升高时，胰腺肿瘤通常已超过3cm，当无症状人群的血清CA19-9升高时，只有低于1%的人最终诊断为胰腺癌。因此检测无症状人群血清 CA19-9以筛查胰腺癌的有效性较低。然而在术后接受辅助治疗的患者，监测CA199在评估治疗反应、判后面有定作用。目前多采用联合其他肿瘤标记物检测以有助于提高诊断敏感性和特异性,尤其是CA199联合CA4作为临床诊断胰腺癌的最佳选择。

(四)影像学检查

1、超声检查 超声是黄疸患者的首选检查方法。其能检测原发肿瘤的大小、部位、性质、胆管和胰管的直径以及梗阻部位，同时还可了解是否存在淋巴结转移、肝转移以及肿瘤与主要管道的距离。诊断肝脏转移时，超声检查的敏感性和特异性可以和CT相媲美。多普勒超声能检测血管开放程度，从而提高了管受侵犯的准确性。但它不能对肿瘤大小、侵犯范围精确评估,且其对操作者检查方法的依赖性很强，当患者体壮、有腹水或肠道积气等情况下，1/3以上结果不可靠。

2.计算机体层摄影 目前对胰腺癌进行诊断和分期的标准检查方法是多排螺旋CT薄层双期增强扫描。尽管一些小的肝转移或门静脉周围转移可能被遗漏，但CT相对于超声可以更清晰地显示肿瘤。当前利用CT扫描判断肿瘤不可切除的标准包括下列征象，出现转移性病变、胃或结肠等相邻器官受侵,以及胰旁血管闭塞或被包绕。但如果仅有门静脉包绕不能视为手术禁忌,因术中可将受侵的门静脉与肿瘤一同切除，然后再重建血管。CT扫描判断可切除性肿瘤的阳性预测值很低，有25%~50%经CT扫描预测为可切除的病在剖腹探查时却不能被切除。因此如何从术前的影像检查中识别出不应剖腹探查的患者然是一个挑战。＜1cm的腹膜转移和肝转移以及肿瘤侵犯血管是病变不能切除的最常原因。多排螺旋CT双期增强扫描以及三维重建影像硬、软件的出现，有助于改进可切除病变的术前决策。

3.磁共成像磁共振在评价胰腺肿瘤的应用上日益广泛。磁共振和CT扫描在诊断胰腺肿瘤的研究中显示它并不优于CT。但是,磁共振胰胆管造影在显示胆道系统以及胰导管上优于CT有报道磁共振胰胆管造影检测胰腺肿瘤的敏感性可与经内镜逆行胰胆语管造影相媲美。行钆增强检查可增加磁共振成像的分辨率，对胰腺病灶、胆道或胰腺导管扩张以及肝转移灶均可清晰显示。磁共振血流成像术和静脉造影术可以显示受肿瘤侵袭的管,患者可避免接受常规的血管造影检查。

4.内镜逆行胰胆管造影术和经皮肝胆管造影术 术前了解胆道的情况是有必要的,可以确定梗阻的确切位置，排除同时发生的病变以及多部位梗阻。在不置放支架的情况下，多行内镜逆行胰胆管造影，与经皮肝胆管造影相比而言，前者避免了肝脏穿刺以及伴随的胆漏和出血风险,可排除胃十二指肠疾病,能诊断壶腹周围肿瘤,能进行胰导管成像,而且刷检图片和活检还可获得细胞学和组织学证据。

5.内镜超声 内镜超声是一种比较新的技术。由于胃和十二指肠距离胰腺很近,因此通过在胃和十二指肠内放置的高频超声探头进行超声检查可得到高分辨的胰腺图像。它可精确显示胰腺癌局部受侵情况和淋巴结转移，检查结果类似双期多排 CT。但超声诊断胰腺癌的敏感性和特异性都比CT扫描高,尤其是对直径＜3cm的肿瘤,还可检测到壶腹部和十二指肠的肿瘤。但设备价格昂贵,需要众多训练有素的内镜专家,目前在国内尚难普及。

6.血管造影术 过去,术前常常进行血管造影以预测肿瘤是否可切除,并了解血管的解剖。但一些研究表明多排CT扫描比单独血管造影能更好地预测不可切除的肿瘤。目国内外大多数医院已不再用血管造影作为诊断胰腺癌的方法。

7.电子发射断层显像/计算机体层摄影(PET/CT)

PET是一种非侵袭性的影像学校查方法,它提供的是肿瘤代谢的情况而非形态学信息。主要原理是肿瘤细胞对葡萄糖的利用远远高于正常胰腺组织。PET有助于诊断＜2cm的肿瘤,并能发现腹膜或网膜等胰腺外组织的转移。但由于 PET 不能显示具体的解剖位置,因此目前尚未作为胰腺癌常规检查。PET对＜2cm的胰腺癌和腹膜、网膜等转移很有价值,虽敏感性较高,但缺乏解剖节;而CT对较大的胰腺癌或晚期胰腺癌诊断敏感,但对形态和密度改变不明显的胰腺癌小胰腺癌的诊断及远处微转移敏感度差。PET/CT 结合 PET 和 CT 的优点，并且可同机融合，避免了各自的缺点，使诊断准确率大大提高。

(五)组织学检查

1.内镜超声引导下的细胞学穿刺

细针穿刺曾经是诊断胰腺肿瘤的重要进步之一。当影像学检查发现肿瘤为不可切除或已经转移时,为获得组织学证据，可行 CT 或内镜超声引导下细针穿刺。CT引导下活检是一种安全可靠、敏感性高的检查方法，已经用了20 多年,但它有腹膜或皮下肿瘤种植的风险。而内镜超声引导的活检可以避免这些并发症。一项研究对23病行内镜引的细胞学穿刺检查,其敏感性特异性和准确率分别为91%、100%和92%;自性胰腺炎肠出血、穿孔的并发症发生率4例，为2%,无1例死亡。该方法安全、可靠、并发症少,可应用于术前确诊或非手术患者取得病理。

2.经皮胰腺穿刺活检、

术中活检或通过ERCP活检 三者均是确诊胰腺癌的组织学检查方法。经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)和经皮肝胆造影(PTC)均能呈现良好的胆管造影图像。两者相比，ERCP可以直接观察十二指肠乳头部情况，取得活检，放置胆道支架无创;者的远端管进行引流但属有创检查。两者应首选 ERCP。在行ERCP检查时，用促胰液素刺激后获得的胰液作细胞学检查，对胰腺癌有高度特异性，其敏感性达84%。用细胞刷获得狭窄处的细胞比用脱落在胰管内的细胞进行病理诊断要更准确。

3.腹腔镜或剖腹探查

若影像检查不能得出结论,那么在术前需要行腹腔镜或剖腹探查来分期。腹腔镜或剖腹探查可与术中超声结合，以确定胰腺病灶，并可检获其他影像检查遗漏的微小肝转移。但目前是否将腹腔镜检查作为常规尚存在争议。建议在术前评估可受手术切除的患者中有选择地进行检查，这是由于治疗上因此受到影响的胰腺癌患者不到14%。

胰腺癌分期标准很多，当前胰腺癌国际上最权威的分期，是美国癌症研究联合会(AJCC)肿瘤分期2002年第6版中的TNM分期 。

(一) 手术治疗

胰腺癌手术治疗的目的有:通过手术达到肿瘤的根治目的;通过手术延长患者的生命通过手术改善及提高患者的生存质量;缓解及减轻患者的痛苦。具体手术方式的选择有于肿瘤的部位、有无远处转移及胆道消化道的梗阻、全身状况及并发症综合疗及术者的经验及能力。具体手术方式有:

1.胰腺十二指肠切除术 它是准术式标准的Whipple手术切除范围包括照总管下端、胰头、胃幽门区、十二指肠和空肠上段，以及将这些脏器附近的淋巴结一并切除然后行胰肠、胆肠和胃肠吻合，重建消化道。

2.保留幽门的胰头十二指肠切除术 保留全胃、幽门及十二指肠球部，在幽门下2~4cm切二指。切线与胰腺的切除范围应根据病变部位、性质决定，与通常的胰头十二指肠切除相同。术后生存期不低于传统的胰头十二指肠切除术，且患者餐后促胃液素和促胰液素分泌水平接近正常人，因此在幽门上下淋巴结无转移，十二指肠切缘肿瘤细胞阴性者可行该术式。

3.全胰十二指肠切除术 胰腺癌易有多发病灶，主要适用于胰头或胰尾多发肿瘤。另外胰腺癌易经淋巴途径扩展，可沿神经或血源向近邻、胰周或远处转移。全胰切除术后，终身需胰腺内分泌替代。

4.胰体尾切除术 对于胰体尾部癌为达到根治性切除的目的，胰腺的切断线尽可能地远离病灶以免胰腺断端有癌残留，一般同脾脏一并切除，并行充分的淋巴结廓清。

5.姑息性手术 适用于高龄患者，合并明显心肺功能障碍不能耐受较大手术者;晚期肿瘤转移的患者，肿瘤已不能或完全切除者，可行胆肠旁路手术解除胆道梗阻，行胃空肠吻合解除或预防十二指肠梗阻。另外，术中可在内脏神经节周围注射95%乙醇行化学性内脏神经切断术或术中行腹腔神经结节切除术,以减轻疼痛。

手术的并发症有败血症、胆瘘或胰瘘以及出血，死亡率波动在27%~46%。发生率较低的并发症有:肠梗阻、肠系膜血栓、肝衰竭、胆管炎、胰腺炎、肾衰竭和坏死性筋膜炎。胰切除术后特别是幽门手术后的胃排空延迟是一种相对常见的没有生命威胁的并发症，但可能诱发局部腹膜炎。

手术切除是唯一能治愈胰腺癌的方法，但在确诊时仅5%~25%的患者能手术切除术后2年，95%的患者复发，中位无病生存期8个月，5年存率仅3%。外一组数据中局限期肿瘤术后中位生存期为13~20个月，即使在包括如切缘阳性、肿块＜3cm、无淋巴结转移等全部良好预后因素的亚组，5年生存率也仅36%。影后存的因素除外组织学分型不同外，还有诸如切缘是否阳性、肿块大小(以直径3cm为界)、有否淋巴结转移、是否有低分化成分以及术中失血(750ml为界)等。

(二)新辅助放、化疗

理论上来说,术前的放、化疗有以下的优点:肿瘤细胞氧合好，对放疗相对敏感;对癌细胞的杀伤作用可减少术中手术操作导致的肿瘤播散;可增加手术切缘阴性的可能性;可加快术后恢复;缩小肿瘤,增加肿瘤切除的可能性。Sasson等分析61例新辅助放、化疗的胰癌患者35例予5-Fu和MMC26例予吉西他滨，同时给予外照射5040cGy所有患者行根治性手术,手术标本的纤维化在新辅助治疗组和对照组分别为73%和38%(P=0.0001);位生存期分别为23个月和16个月(P=0.003)澳大利亚一项术前新辅助治疗Ⅱ期研究中86例胰腺癌患者术前接受吉西他滨+3Gyx10F治疗后.71例接受手术4%的患者肿瘤能切除，其中54%达到病理学缓解，切除肿瘤的患者中位生存期为36月未能切除者为7个月。部患者的中位生存期为月。各组研究结果相比荟萃分析报道的单纯手术患者的中位生存期135个月2年和5年生存率为28%和12%，但这都有待Ⅲ期临床验证。

(三)术中放疗

术中放疗即在手术打开腹腔的情况下，用6~18MeV电子线对肿瘤直接照射。肿瘤除照射瘤床时线,脊受量照射术疗的优点是手术大规模消灭或根治肿瘤以后对手术区潜在病变能较有效地杀伤残留癌细胞及小的残留病灶同时因直接确定靶区，使周围正常组织保护得更好;缺点是只能单次治疗，而且需要特死的设备。术中照射剂量为10~25Gy，术后应再补充外照射。一项研究中25例胰腺癌(胰头22例，胰体1例，胰尾2例。一期9例，二期5例，三期11例)Ro1术中给予10~20 Gy，R2术中给予20~25Gy。术后6周23例(2例死亡)针对瘤床常规分割 46 Gy/23F补充外放疗。术后局部复发率分别为:20~25Gy IORT+46 GyEBRT组1/2;10~20 GyIORT+46GyEBRT组7/16,任何IORT不行EBRT组1/1;术中完全切除后十术中放疗组术后125年生存率分别为56%、20%、10%。结果表明，术中放疗安全可行，不增加围手术期死亡率，局控率得到改善，但总体生存率无明显提高

另一项稍大样本的研究表明，44例胰腺肿瘤和9例壶腹部肿瘤外科切除后加术中放疗安全可行，术后5年生存率分别为19%和56%。24例胰腺肿瘤不能切除改行旁路分流术后十术中放疗后中位生存期为11个月，而3年生存期为0。研究表明:壶腹部肿瘤要比胰腺肿瘤预后好，而不能手术切除的胰腺肿瘤预后最差。这一结论得到其他学者认同。

马萨诸塞州总医院历时25年的150例部期不可切除胰腺癌术中放疗(加外放疗和化疗)研究发现,1、2、3年生存率分别为54%、15%和7%。中位生存13个月，平均生存17个月。亚组分析发现，肿瘤越小，效果越好。5cm或6cm的肿瘤2年和3年生存率为27%和17%，而11例9cm肿瘤无1例活过18个月，手术死亡率为0.6%。术后并发症主要为胃排空延迟、腹腔脓肿、瘘、伤口感染等，发生率约20%。晚期并发症多见胃肠道出血、十二指肠梗阻等，发生率约为15%。

Schwarz等报道联合术中放疗并不增加并发症或延长住院时间或影响患者生存。值得注意的是尽管术中放疗暴露的正常组织较少，但如果放射剂量较大，往往会增加并发症。单独应用术中放疗的剂量应限制在30G联合治疗中术疗剂量可控制在20~25Gy,补充外照射剂量控制在40Gy将不会增加并发症。

(四)术后辅助治疗

1.术后放、化疗 由于胰腺癌术后极易复发或转移，有报道术后局部复发占50%80%,腹腔转移占30%~40%，肝转移占40%90%，局部晚期胰腺癌放、化疗后可改善存活，因此,胰腺癌术后辅助化、放疗有其合理性。根治性术后的放疗，主要目的是通过放疗消灭手术残留的亚临床病灶,化疗可以杀灭早期潜伏在全身的微转移灶,以期提高局控率和生存率。

俄亥俄大学医学院1980~1995年的249例胰腺癌治疗回顾性研究中，将44例术后期者分为单纯手术组手术疗组手术疗组手术术疗外放疗组共4组比较，结果第一组中位生存期65个月,第二组9个月，第三组14.5个月，第四组17.5个月。3种方法综合治疗生存期最长，且观察发现放疗并未增加并发症发生率。但此研室回顾性研究可信度有限外有个胰腺癌术后比较5Fu为基础辅助治疗与术后观察的随机研究(表10-5),然而结果却有争议。挪威的随机试验中，FAM方案治疗组和对照组的中位生存期分别为23个月和11个月(P-002)，提示术后辅助化疗有效。而EORTC的Ⅲ期试验表明术后40Gy的外放疗+5-Fu团注化疗与术后观察组比较，壶腹周围癌+胰可与胰头癌的中位生存期分别为24.5个月和19个月以及171个月和126个月。25年存率分别为51%和41%以及34%和26%(无统计学差异)，表明术后辅助化、放疗效。同样欧洲胰腺癌研究组织1号试验(ESPAC1中541例术后患者分成放、化疗组(5-Fu)、化疗组(5-Fu十亚叶酸)和观察组，结果确定术后化疗有益，中位生存期分别为20.个月和15.5个月，而放、化疗组中位生存期为159个月，低于对照组的17.9个月。后续试验得出术后放、化疗无效的同样结论。为了正确运用这些研究指导临床制订治疗方案，有学者对近年30篇相关文献进行了荟萃分析，结果表明，术后化疗有效，与单独手术相比，中位生存期为19个月和135个月，2年生存率分别为38%和19%，5年生存率为28%和12%。放、化辅助治疗组与单纯手术组中位生存期为158个月和152个月，但分层分析表明对切缘阳性患者而言，术后放、化疗比化疗更有益，能减少28%的死亡风险。因此术后应对患者行辅助化疗，对于切缘阳性的患者应该行辅助放、化疗。术后辅助治疗的研究结果一度参差不齐。上述临床试验结果不能令人满意，存在的问题有样本量小、放疗剂量低、随机性差，以及除了胰腺癌外还有壶腹部癌患者参加试验等问题。为此EORTC目前发起了一项包含诸多放、化疗方案的试验，样本随机分组，第一组为术后辅助放、化疗组:2周期吉西他滨，随后每周1次吉西他滨联合50.4Gy的放疗;第二组为术后观察组。试验尚在进行中(www.eortc.be)。

2.区域性动脉灌注化疗

由于系统性(全身)化疗对于胰腺癌的治疗效果较差，不能令人满意;其次是由于用药量较大，出现不良反应，多数患者难以耐受系统性治疗。因此，近年来开始尝试通过主要的胰腺供血动脉,给予高剂量的化疗药物行胰腺癌的区域性化疗，即介入化疗。区域性介人治疗作为胰腺癌一种辅助治疗措施，其优点是靶器官区域内达到化物的高浓度分布，提高抗癌效果;减少全身化疗引起的不良反应，如:骨髓抑制、胃肠追应等;腹腔干动脉灌注、肠系膜上动脉灌注后的肝肠循环可以使门静脉系统得到灌注化疗。有利于减少肝脏转移的发生。还能减少耐药性而且能抑制TNF-a、IL-1、IL6的产生与释放,从而抑制肿瘤的生长和转移。术前行介人化疗可以改善食欲，减轻腹痛、黄疸等症状，为手术创造条件。术后行介入化疗在一定程度上可以控制肿瘤生长，延长患者生存时间。域性介人治疗作为胰腺癌一种辅助治疗措施在过去10得到国内外学者关注 资显示腺癌术区域化疗中位生存期达23月4存率为54%。

盐酸吉西他滨(健择)自1996年在美国首先上市以来已经在90多个国家获得批准使用，吉西他滨在延长生存时间和缓解症状方面均较5-Fu要好，较其他抗癌药物相比不良反应明显减少，现已成为治疗胰腺癌的一线用药。健择化学名为2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷。它是一种脱氧胞苷酸核苷类似物，它能整合进入DNA,抑制DNA复制和修复。同时是一种非常有效的放射增敏剂，表现出了比5-Fu更好的放射增敏效果。其作用机制尚未完全明了。可能通过抑制核糖核苷酸还原酶，使得脱氧三磷酸腺苷缺失，导致细胞周期再分布进入 S期，为降低诱发凋亡的辐射阈值等机制起作用。目前国内外广泛应用健择与放疗结合治疗晚期胰腺癌术后辅助的治疗。

复旦大学附属中山医院正在利用吉西他滨，采取介人化疗结合三维适形高剂量外放疗方法治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期研究，已初步显示出了良好的效果。

(五)局部晚期胰腺癌的放、化疗

1.外放疗联合化疗局部晚期胰腺癌是指肿瘤侵犯部脏器，外科不能实行切缘阴性的完整切除。局部侵犯脏器包括肝脏、十二指肠区域淋巴结及血管如肠系膜上动脉或腹腔干。该组患者如单纯姑息分流术后中位生存期则为4~6个月。单纯外放疗或单纯化疗不能提高生存期。研究表明需要放、化疗联合，且50Gy以下的低剂量似乎不能有效控制肿瘤。

回顾性分析107例放疗同时接受周一到周五的5-Fu持续化疗(300mg/m),将其分为2组,第1组总剂量30Gy，每次3Gy;第2组平均50.4Gy，每次2Gy。结果2组生存期别为8个月和9个月，半年局部进展率分别为45%和50%，远处转移率分别为54%50%。均无统计学差异。但高剂量组需要住院治疗的放疗反应的发生率明显高于低剂量(12%比29%)。据此,研究者建议局部晚期胰腺癌放疗剂量为30 Gy/10F。但此为回顾性分析,结论可信度有限。GITSG的随机试验中放、化疗结合与单独化疗两者中位生存期分别为97个月和7.4个月，而且高剂量放疗效果优于低剂量放疗。目前该结果为广大学者一致认同(表10-7)。目前在美国，放疗伴随化疗是局部晚期胰腺癌的主要方案。复旦大学附属中山医院肿瘤中心采用三维适形高剂量(66~70Gy)放疗同步国产吉西他滨系统化疗治疗局部晚期胰腺癌，36例患者1年生存率为361%(13/36)，2年生存率为19.4%(7/36),与文献报道相近，疼痛缓解率为90.3%。36例患者主要不良反应为白细胞降低、血小板降低、食欲下降等，能为大多数患者所耐受。在目前国内三维适形放疗同步国产吉西他滨化疗治疗局部晚期胰腺癌疗效较好，总有效率达30.6%，能明显缓解患者的腹痛症状，提高患者的生活质量和生存期，提高局部控制率。

2.组织间疗和粒子植入组织间放疗 不能手术切除的胰腺癌，手术探查时在肿瘤组织中植入施源管若干，采用后装治疗机进行组织间照射，此方法克服了术中单次大剂量放射的缺点,提高了治疗比。粒子植人组织间放疗是采用低能量密封型放射源微粒，经三维治疗计划系统精确计算,提供与肿瘤形状高度适形的剂量分布曲线和治疗方案，以介人的方式或在手术直视下将其植人到胰腺肿瘤内,通过放射源的持续衰变,释放射线来达到杀灭肿细胞的作用。常用¹²⁵I¹⁹⁸Au、¹⁰³Bd等其中12的特性有剂量率低，明显降低了氧增强比;相对生物效应高,可达1.0~1.5;半衰期较长，使低剂量率的r线持续作用于肿瘤组织，增加了对肿瘤的杀伤效果等。¹²⁵I有较高的治疗比，是国内外常用放射性粒子。胰腺癌接受放射性粒子植人治疗的适应证是:①经病理确诊,但手术不能切除的胰腺癌;②无转移,或即使有远处转移，但转移灶尚不危及生命;③白细胞不低于3x109/L，血小板不低于10x109/L,血红蛋白不低于90g/L粒子植人可以引起肺和肝脏异位栓塞、胰瘘、胆瘘、胰腺炎、胃肠道出血、胃肠梗阻和腹腔内脓肿等并发症。国外文献报道,粒子植人后并发症发生率 25%~40%。率约为18%,与国外多数研究结果相近。中位生存期多为7~11个月,并发症发生率25%-40%。

国内应用此方法治疗胰腺癌始于1999年，复旦大学附属中山医院较早开展了这项工作,但总体效果与国外早期研究相比并未有大的提高 位栓塞、胰瘘、胆瘘、胰腺炎、胃肠道出血、胃肠梗阻和腹腔内脓肿等，而国内文献报道发生率较低，为0%~10%，估计与治疗例数较少有关。总体看来，近距离放疗不良反应相对较大，生存率并未得到较大提高。就对肿瘤局部施行高剂量放疗而言，与术中放疗和高剂量适形相比并无多大优势。

(六)晚期胰腺癌的治疗

晚期胰腺癌治疗包括BSC(best supportive care)和化疗。晚期胰腺癌的化疗是姑息性的，经过化疗获得生存益处者仅见于PS＜2者。治疗前应充分与患者和家属交流，要特别注意晚期胰腺癌患者的病情可能在很短时间内迅速恶化，包括出血、血栓、疼痛进展、梗阻、胆囊炎和癌性腹膜炎等，这些情况可能与肿瘤治疗无关，但需要仔细处理。吉西他滨比5-Fu单药有更高的临床受益率和总生存期，Burris等报道在晚期胰腺癌中，应用吉西他滨与应用5Fu生存期分别为565个月和4.41个月，缓解率分别为5.4%和0%，临房受益率分别为23.4%和4.8%。为了进一步提高吉西他滨治疗晚期胰腺癌的效果，许多药物被用于与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌,最多的是伊立替康、草酸铂、pemetrexed和5-Fu等。上述药物与吉西他滨联合的大规模随机临床试验都未能显示出比吉西他滨单约有更好的生存获益 晚期胰腺癌的标准方案。

BSC施需视病情而定:有梗阻及黄疸可采用PTCD或ERCP放置等迅速退黄;严重疼痛可联合放疗与吗啡类药物止痛，必要时可予神经毁损性治疗;对肿瘤活动性出血或梗阻，可考虑姑息手术或肠道支架介入治疗。对于营养不良者应及时给予经肠道或肠道外营养。中药海威颗粒、华蟾素、子油、芦等可以减轻胰腺癌的一些临床症状。总之，需要多学科参与。

(一)常规放疗

放疗照射野范围应包括肿瘤及淋巴结危险区,胰头肿瘤放疗时的淋巴结群包括胰十二指肠、肝门、腹腔及胰前淋巴结，胰头癌常侵犯十二指肠内侧壁，因而应包括整个十二指肠圈。这样估计约有50%以上的右肾在照射野中，因此必须控制左上肾2/3以上的体积在前后、后前野外。

胰体尾部肿瘤应包含胰土二指肠、肝门、胰前侧和脾门淋巴结，无须包括全部十二指肠圈。大部分右肾可避开放射野，但左肾会有50%在其中。定位前应拍摄正侧位片了解肾脏位置。定位时仰卧，双手置于胸前或头上，舒适为宜。可用静脉注射造影剂，同时口服造影剂，以显示胃肠道和肾脏，并根据CT影像中胰腺与椎骨关系确定靶区。采用前后两野和两侧野四野照射或一前野，两侧野加楔形板。上界限T11椎体中部或上缘，建议个体化定位，包括肠系膜上动脉和腹腔干动脉旁淋巴结(该血管多变异)。胰尾肿瘤位置可能略偏高，可略提高上界。两侧野前界为肿块前2~3cm,后界脊髓挡铅保护，但椎体前缘后方1.5~2cm应在放射野内包括主动脉旁淋巴结。侧野剂量权重1500~1800 cGy来后患者放射野边界根据术前和术后CT扫描显示情况以及术中会放置钛夹标记等确定。一般仅前界因肿瘤已切除可以缩小。肿瘤根治剂量需60~70Gy/7~9周，剂量限制主要因为照射野范围内的小肠、胃、肝、肾和脊髓，胰体尾部放疗时约有50%左肾,因此常规外照射通常是无法达到上述根治剂量的。通常只能给予40~45Gy，180~200cGy(次·d),每周5次。

(二)术中放疗

对于无远处转移和严重心肺疾病的患者,在手术切除肿瘤后给予术中放疗，应用直线加速器产生的高能电子射线12~16MevE照射，根据肿瘤深度作不同的选择。限光筒采用5cmx5cm~8cmx8cm平面根据肿瘤大小选择一般选择直径比肿瘤大1cm限简。根据肿瘤形状选择直径5~8cm圆形或椭圆形限光筒。给予10°~30°斜角对肿瘤区主动脉旁淋巴结照射;单次照射剂量为15~25Gy。一般5cm的限光筒，剂量给予15Gy25Gy对于主动脉旁淋巴引流区照射，一般应用椭圆型限光简，剂量为15~20Gy。具体限光筒大小及剂量应该综合病灶大小阳确定。对于联合外放疗的患者，于术中放疗后2~3周行外疗。

(三)三维适形外放疗(3DCRT)

三维适形放疗的概念近些年来被引进国内并加以推广。施行这种治疗的途径有很多,包括电动多叶光栅、手动多叶光栅甚至挡铅，但以上这些方法在实施前都必须依靠一套可靠的治疗计划系统(TPS),通过TPS可以方便地勾画靶区、布置射野，直观地了解靶区内的剂量分布，同时可以设定需要保护的组织，优化治疗方案。不过在TPS投人临床使用之前，必须严格地测量加速器数据，并在输入数据后严格地验证TPS产生的计划是否可靠。

1. 适应证

(1) 胰腺癌术前或术后放疗

(2)常规放疗后的局部追加剂量。

(3)术后局部复发。

(4)早期胰腺癌不愿或估计不能耐受

2.禁忌证

(1)晚期胰腺癌全身多处转移一般情况差。

(2)梗阻性黄疸肝功能损伤明显(应在放置胆道支架引流或胆肠吻谷架后再行放疗)

3.放疗前准备

(1)详细了解病史，明确有否禁忌证，了解手术情况，行血常规、血生化全套、超声、肿瘤标记物等检查。

(2)CT模拟定位前6h空腹，扫描前口服造影剂。采用塑料真空垫进行体位固定，在模拟机下参考移动激光灯标出患者、体模及治疗床的相对位置，保证患者、体模和床的位置相对固定。在模拟机下于患者上腹部予金属标记扫描参考点。患者宜仰卧位，双臂上举，双手掌心向下置于前额，体位应舒适并易于保持和重复。

(3)患者连同真空垫治疗床一同进入机架，以治疗体位行平静呼吸相定位螺旋CT增强扫描扫描范围自膈顶至髂嵴，较大的范围有助于了解肿瘤的侵犯范围及淋巴结转移情况，同时，如果要设置非共面野，也需要较大的扫描范围。胰腺局部薄层扫描,最好 3 mm，并将CT 重建图像传人 TPS 工作站

4.治疗计划的设计

(1)确定靶区三治疗划系统勾画区，三维重建后根据体积大小、形状和部位，设计放疗计划。临床靶区体积(CTV)范围包括原发灶和区域淋巴结，边界为CT图像显示大体肿瘤体积(GT外放1cm，以包括亚临床病灶。CTV由影像诊断科医生、放疗科医生及物理师共同确认。PTV由CTV外放1.0cm。物理师和放疗科医生共同勾画体表轮廓及重要脏器。

(2)射野设置用5~6个野进行适形治疗。通过剂量体积直方图(DVH)，充分参考患者脊髓、肾脏、肝脏、胃、十二指肠等脏器的受量及功能状况进行治疗计划的优化。90%的等剂量曲线覆盖PTV。尽量避免传统4野(盒式照射、等分剂量)。本单位采用优化方案研究发现，常规1野，如肿瘤剂量达到30Gy，那么肾脏20Gy以上的体积达10%~35%平均22%(标准差为7%)如果将角度改为45°135°180和300°，权改为40%、14%、10%和36%，那么优化后的肾脏体积将减少2倍多，而不增加肝、胃、小肠的剂量。

(3)治疗剂量与分割方式 治疗剂量以90%等剂量线为参考剂量，建议单次剂量1.82Gy总剂量达40Gy后缩小靶区，将十二指肠等低耐受脏器画出靶区，以减少肠道穿孔等危险并发症，并追加剂量至60~70Gy通过三维适形治疗计划系统计算结果，在模拟机定出摆位参考点并验证各照射野的正确性，通过多叶准直器技术实施适形放疗。计划照射剂量8MV-X线DT65~70Gy。18~2Gy/次，1次/d，5d/周。国内外曾有低分割及超分割尝试但与常规分比者存期存率均无差异。有学者认为低分割三维适形放疗可明显缓解局部晚期胰腺癌患者的疼痛,见效快，能缩短住院时间,提高患者生存质量，能为患者所耐受，可作为局部晚期胰腺癌患者的首选治疗方法。但大剂量分割方案造成正常组织晚期损伤的问题值得重视。

5.治疗计划的实施

(1)在治疗患者前，应仔细核对患者各项资料、剂量设定和计算是否正确、机架与治疗床旋转是否合理，尤其是计划中的非共面野能否顺利实行。

(2)每次治疗时,应核对实际源皮距与TPS给出的源皮距是否相符;打开光野核对机架角度与光野是否对应。

(3)治疗摆位和手动多叶光栅(或挡铅治疗)更换治疗野时，建议至少有两名技术人员实施。

(四)调强放疗（IMRT）

20世纪90年代发展起来的束流调强放疗(intensitymodulated radiation therapy, IMRT)是借助于计算机来达到精确的放疗计划的设计和实施，最为突出的优点是能最大限度地减少肿瘤靶区周围正常组织的放射剂量，却又能明显提高肿瘤区域照射剂量，从而可能提高肿瘤的控制率和患者的生存率。

1.适应证

(1)病理证实的、手术无法切除的局部晚期胰腺癌(T1~3N0~1)。

(2)CT和(或)MRI证实胰腺肿块且肿瘤标志物CA19-9明显升高临床诊断为胰腺癌，但无病理证实没有其他原发肿瘤灶，且患者和家属同意放疗的。

(3)手术仅部分切除及手术后肿瘤残留的。

(4)手术后局部复发。

(5)无腹水及无远处转移。

(6)KPS≥60，血常规、肾功能在正常范围内，肝功能基本正常。

2.调强放疗步骤

(1)体位固定在CT模拟机扫描床前，做腹部真空垫固定体位。患者取仰卧位，双手交叉握住肘部，以真空袋负压吸引成型，体位固定。

(2)CT模拟定位扫描在CT模拟定位机扫描前1h口服2%的泛影葡胺溶液300ml在扫描前15min 时再口服相同浓度的泛影葡胺溶液300ml,让小肠和胃腔得到造影剂的充盈。在CT上扫描,上界从膈肌顶部上缘上2cm,下界达髂嵴水平以下。螺旋连续扫描,重建层距为3~5mm。将CT扫描资料通网络传送到CT模定位软件系统工作平台，在该工作平台勾画正常组织器官和肿瘤靶区。

(3)勾画肿瘤靶区(gross tumor volume GTV)及周围重要脏器

如肝脏、肾脏、脾、胃及小肠、肿瘤靶区的勾画必须参考放疗前增强的诊断CT/MRI 断层片,逐层描画。若腹主动脉,下腔静脉、肠系膜上动静脉受累或胰腺周围有淋巴结肿大,须将这些结构包括在肿瘤靶区(GTV内。临床实践显示，若胃腔及小肠在CT定位扫描前无造影剂充盈，十二指肠甚至空肠结构无法与胰腺肿瘤组织边界明确分辨。小肠的勾画范围是除肝脏、肾脏、胰脾胃、主动脉及下腔静脉等血管之外的腹腔内肠管。

确立的靶区照射中心、CT扫描图像织器和区画数字重建图像等数据通过局域网络传送到治疗计划系统，根据剂量体积目标函数，利用逆向治疗计划设计软件，对肿瘤靶区和周围正常组织的剂量进行优化。经过治疗计划系统优化，放疗主管医生比较、审查量体积直方图(DVH)选择较满意的调强放疗计划签字后，放疗参数通过网络，传送到直线加速器。调强计划实施前，采用胶片剂量仪进行调强放疗等剂量曲线图的比对，以及通量图的比较。同时，放疗的第1次及放疗过程中每周拍摄验证片与定位片相比较，以确定照射中心轴有无移动。

(4)照射野设计和照射剂量

国内胰腺癌的调强放疗常采用两种方法,第一种方法为:开始先行常规放疗，范围包括肿瘤靶区外2~3cm，尽可能避免双侧肾脏的照射，常规照射剂量为30~40Gy，分割剂量为2Gy/次，每周照射5次，在3~4周内完成;然后进行调强放疗,计划靶区(PTV)为肿瘤靶区外3~5mm，GTV包括在90%~95%等剂量曲线范围内。分割剂量为2~3Gy/次，5次/周，调强放疗剂量为20~30Gy,在2~3周内分10~12次完成。GTV照射总剂量为60~65 Gy，在5周内分25 次左右完成。第二种方法为:全程调强放疗,分割剂量为2~3Gy/次，每周5次，总剂量为60~65Gy。分次剂量＞250cGy时，以线性二次方程公式进行剂量纠正。

常规照射野为前后野和两侧野四野的组合，而调强照射野一般为5~9野照射。调强放疗剂量目标函数包括:在放疗的整个过程中，双侧肾脏尽可能接受最少的剂量，＜1/3的肾脏体积接受剂量不超过15Gy;最高脊髓照射剂量＜40Gy;1/3的肝脏体积接受剂量＜50Gy;＜5%的胃、小肠体积接受＞50Gy的照射剂量。

Milano等对24例腺癌(22例胰腺癌3例胆管癌，1例壶腹部癌)进行IMRT 治疗研究，8例术后瘤床接受50.4Gy，16例未能切除的肿瘤剂量为59.4Gy。结果发现，与传统放疗比较证明，IMRT改善了剂量分布，明显减少了肝、肾、胃、小肠的急、慢性毒性反应，安全性高，80%受试者急性胃肠道反应＜2级。全部24例仅1例肝脏发生4级晚期反应，但治疗后已生存5年4例晚期反应仅1级，9例无晚期反应。其局控率喜人，在平均10.2个月的随访期内，手术切除的患者无1例局部复发。10例未能切除患者仅1例病灶进展。中位生存期134个月，无远处转移生存期73个月。Edgar等对15例胰腺癌患者和采用 IMRT治疗(同时口服卡培他滨)，肿瘤或瘤床剂量54Gy区域淋巴结剂量45Gy。结果没有死亡或4级毒性反应发生，仅有50%患者发生1或2级诸如恶心、呕吐、贫血等反应，仅1例出现溃疡和出血反应。随访85个月，手术切除患者无死亡，仅1例复发，8例未能手术切除组，2例死亡，1年生存率为69%，2例能二期切除，且全组局部得到持续控制，1例完全控制无需手术。

三维适形放疗较常规放疗患者不良反应明显减少，除全身乏力、外周血细胞下降等还有以下较常见不良反应。

1.恶心、呕吐由于胃壁受到照射,或十二指肠受照后黏膜水肿引起，常规外放疗剂量较低，适性程度低，因而多见恶性、等不良反应症状较轻者可予止吐药物对症处理,也可用2.5mg地米20%甘露静脉滴注症状重者除对症处理外，应予静脉营养防止电解质紊乱。也有一部分患者因精神因素在每次治疗后呕吐，可予止吐药并加以心理安慰。

2.消化道溃疡、出血、穿孔、胆管炎等由于肿瘤与十二指肠关系密切，勾画靶区时不能区分，或缩野时未能保护十二指肠，导致局部肠段受照过量,出现黏膜糜烂溃疡,若溃烂至黏膜下血管即出现消化道出血，溃疡穿透浆膜层则出现消化道穿孔。轻度溃疡予止酸、黏膜保护药物，并更改治疗计划。重度溃疡或出血、穿孔应停止放疗，内科治疗无效时应予手术治疗。

3.急性胰腺炎 大多发生于单次大剂量放疗或大剂量低分割(单次剂量＞5Gy)照射时,患者出现上腹部束带样感觉，血、尿淀粉酶增高，可予暂停放疗,针对胰腺炎的治疗可缓解。

过去数十年的努力，虽然在胰腺癌的诊断、分期和治疗上都取得了一些宝贵的进展，但对胰腺癌患者生存率的改善微不足道。21世纪,胰腺癌仍然对肿瘤研究领域有着巨大挑战。然而近年来，对胰腺癌遗传和分子生物学机制认识的不断深入，伴随相关新型治疗药物的研制成功，必然对胰腺癌的诊断治疗产生深远影响,建立敏感特异的早期诊断筛查试验。制订低毒高效的治疗方案已不再遥不可及。有多中心Ⅱ期临床研究取得可喜结果，49例N期初治的胰腺癌接受健择+bevacizumab治疗，结果RR 21% SD46%，中位无进展生存期为54个月，MST为88个月。另有Ⅲ期临床试验报道吉西他滨十厄罗替尼(erlotinib，tarceva多点酪氨酸激酶抑制剂)与单用健择治疗转移性胰腺癌相比，生存显著改善，总生存期分别为6.4个月和60个月，P-0034，1年生存率分别为24%和17%无病生存显著改善，风险比为076(P-0003)，肿瘤控制率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)也显著改善(59%:49%，P-0036)。另外，吉西他滨联合celecoxi(西乐保COX-2抑制剂)C-225、沙利胺(反应停)、STI571(格列卫)等，均取得一定进展。分子生物学将在胰腺癌治疗中发挥重要作用。另外,辅助性放疗领域,有股腺癌的 3D-CRT、IMRT 等新的治疗方法。随着靶区界定、最佳的分割方式、放射总剂量等问题的明确,将会对综合治疗带来巨天的推动作用。相信在不久的将来会使胰腺癌患者的预后得到明显改善。

2024-04-20