骨纤维异常增殖症（儿童）——系列权威文献分享

本期目录：

1、纤维异常增殖症的病理生理学、评估和治疗（JBJS-Am2005）

2、骨纤维异常增殖症的自然史和治疗:由欧洲儿童骨科学会推动的一项多中心临床病理研究（JPO2003）

3、骨纤维异常增殖症和McCune-Albright综合征的治疗现状（JCO2007）

4、不使用双膦酸盐的髓内钉固定治疗纤维异常增殖症（JCO2013）

5、髓内钉联合双膦酸盐治疗多发性纤维异样增殖症伴McCune-Albright综合征（JPO2002）

6、静脉注射帕米膦酸二钠治疗骨纤维异常增殖症：长期有效性和治疗反应预测因子的评价（BONE2004）

7、针对纤维异常增殖症/ McCune-Albright综合征疼痛的药物干预（IJMS2022）

8、骨纤维异样增殖的年龄相关变化以及双膦酸盐对骨转换和对该疾病进展的影响（JBMR2018）

9、股骨多骨型纤维异常增生冠状面畸形的影像学分型 (CORR2013)

10、纤维异常增殖症/McCune-Albright综合征的最佳实践管理指南：纤维异常增殖症/MAS国际联盟的共识声明（OJRD2019）

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纤维异常增殖症的病理生理学、评估和治疗（JBJS-Am2005）

纤维异常增殖症是一种常见的良性骨病，可能累及一个骨骼（单骨性）或多个骨骼（多骨性），并可发生于整个骨骼系统中，好发于长骨、肋骨和颅面骨。

纤维异常增殖症的病因与编码刺激G蛋白α亚基(Gs α)的基因的激活突变有关，该基因位于20q13.2-13.3。

大多数病变是单发的，无症状的，偶然被发现，可以通过临床观察和对患者教育进行管理。

对于特定的纤维异常增殖症的患者，双膦酸盐治疗可能有助于改善功能，减少疼痛，并降低骨折风险。

手术目的是活检确诊、矫正畸形、预防病理性骨折和/或消除导致症状的病变。皮质骨植骨优于松质骨或骨替代品植骨，因为重塑后的皮质骨具有更好的物理特性。

临床照片显示一个14岁的MAS综合症女孩不规则的“缅因州海岸样”皮肤牛奶咖啡斑外观。

左图：骨盆正位X线片显示一名23岁女性多骨型纤维异常增殖症及典型牧羊拐样畸形。 右图：另一例左侧股骨牧羊拐畸形患者的临床外观照片。

左图：肘关节侧位X线片显示一例骨骼成熟病例桡骨近端呈透光样病变。皮质有扩张性重塑，呈典型的“毛玻璃”外观表现。 右图：玻璃瓶塞的照片展示了磨砂玻璃的朦胧外观。

发育不良的骨小梁周围的间充质基质细胞相对较少。发育不良的骨小梁周围缺乏成骨细胞边缘。这两者都是纤维异常增殖症的特征(HE染色，×200)。

概述：纤维异常增殖症是一种良性骨病，可累及单个或多个骨骼。其病因已被认为与Gsα的激活突变和导致cAMP增加的下游效应有关。多骨型往往比单骨型病变更广泛，因而导致更多的骨骼并发症，包括疼痛、畸形和骨折。一些多骨受累的患者亦有皮损和内分泌疾病(McCune-Albright病)或多发性粘液瘤(Mazabraud综合征)。单骨型病变通常是偶然发现的，只需要临床观察。如果X线检查结果不典型，则需要进行活检确诊。对于特定的多骨型或单纯纤维结构不良患者中，双膦酸盐类药物已被证明可以减轻疼痛并改善骨骼强度。有时，患者需要手术治疗来矫正畸形、预防或稳定病理性或疲劳性的骨折。同种异体皮质骨移植或全段长骨的髓内固定，对于需要手术干预的患者来说，首选同种异体皮质骨移植或行长骨全长髓内固定。

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骨纤维异常增殖症的自然史和治疗:由欧洲儿童骨科学会推动的一项多中心临床病理研究（JPO2003）

1999年，欧洲儿童骨科学会发起了一项关于骨骼的纤维异常增殖症(FD)的多中心研究，目的是了解疾病的自然史，并评估当前的诊断和治疗方法。在可能的情况下，我们收集和回顾了共64例诊断为单发型纤维异常增殖症 (MFD)、多骨型纤维异常增殖症 (PFD)或McCune - Albright综合征(MAS)患者的临床、X线、病理和分子遗传学资料，11个中心参与进行了评估或治疗。对该系列的初步分析结果表明了五个主要观点：

(1)当存在明显的诊断陷阱时，会影响MFD的诊断，但在较小程度上会影响PFD的诊断。在骨科中心和相关的放射和病理机构中，可能会通过采用严格的诊断标准，或者在某些情况下通过分析纤维异常增殖症相关的GNAS1突变来达成确诊。

(2) MFD位于股骨近端且病灶局限时，具有显著的骨折风险，但在少数病例呈进展的趋势。在非进展型病例中，无论治疗方法如何，长期预后通常是令人满意的。

(3) MFD和PFD在胫骨与在股骨的特性有明显不同。

(4)正如预期，MAS患者疾病最广泛，病程最复杂，经常发生多发骨折，需要合理的手术治疗。研究发现：针对股骨骨折，保守治疗、或病灶刮除加松质骨植骨，或螺钉和钢板固定都不推荐。髓内钉内固定可以稳定广泛受累的骨骼，并可预防进一步的骨折和继发的严重畸形；该方案为股骨或其它四肢长骨广泛受累的患者提供了更好的急诊及择期手术选择。

(5)在骨科中心对纤维异常增殖症患者的评估应该包括对内分泌方面和膦酸盐代谢方面进行的全面评估(但很少这样做)，以及适当的病理和影像学评估。

关键词：纤维异常增殖症；McCune-Albright综合征；GNAS1突变；骨科手术；髓内钉；病理

股骨近端MFD的典型x线影像。(a)溶骨性病变(透光，骨轮廓无扩张)。(b)“斑片状”病变(局限性，非膨胀性，内部密度不同，伴明显的硬化带)。(c)罕见的硬化性病变，内部透亮，类似Brodie骨脓肿

2例MAS患者股骨疾病的进展。第一例患者（a-c），第一次是4岁，最后一次是11岁。第二例患者，第一次是4岁，最后一次是9岁。两例病例中，病变从初始轻微溶解特征的毛玻璃样外观和骨轮廓的完好，逐渐发展到

前一组图片中的第二名患者。在10岁时，通过股骨转子下截骨术和钢板螺钉内固定矫正牧羊拐畸形。(b)螺钉进入髋关节，术后2个月后需拆除。(c) 19岁时，可见股骨病变以及髋关节的破坏

(d,e)患者45岁时，需要依赖支架，患有严重的髋关节骨性关节炎和明显的肢体缩短。

一名33岁患有MAS的女性。患者在14岁时进行了股骨截骨和Zickel钉置入手术。手术后近20年没有松动或钉体切割，也没有发生新的骨折。

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骨纤维异常增殖症及McCune-Albright综合征的治疗现状（JCO2007）

摘要：骨纤维异常增殖症（FD）是一种罕见的疾病，它是由cAMP调节蛋白Gsα的偶发性、先天性突变引起的，是体细胞嵌合现象之一，其中可能存在广泛的疾病谱。广泛的骨骼受累通常伴发皮肤咖啡斑和/或内分泌功能障碍（如，性早熟、肾性膦酸盐消耗、甲状腺功能亢进和/或生长激素过量）。未被认识和治疗的内分泌功能异常可以加重骨骼的疾病。诊断通常基于临床上基本体格检查和典型的影像学表现。有时受累组织的基因检测可能会对诊断有所帮助。在幼儿时期，与疾病相关的骨骼发病部位就已确定，而骨折畸形的并发症在儿童时期最为明显。在成人中更常见的症状是无骨折的骨痛，这也可表现于儿童中。双膦酸盐治疗通常能有效缓解疼痛，但可能对疾病的自然史没有影响。

脊柱侧弯既往被认为不常发生，现已被证明普遍发生且会进展，故需予监测以及必要时手术治疗。对于FD的手术治疗仍具挑战性。矫正时机及手术技术选择仍存争议，但在诸多方面已达成共识。（任何类型的）植骨术通常无效，因而不应作为手术干预的主要方面。通常的，髓内固定优于侧方钢板与螺钉固定。对于病变范围巨大且伴早发骨折与畸形者，目前没有特别好的手术方法可以改进最终功能结果。应努力发起国际合作以明确针对此种挑战性疾病的最佳手术治疗策略。

关键词：骨折；GNAS；Gsα；疼痛；结局；脊柱侧弯

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不使用双膦酸盐的髓内钉固定治疗纤维异常增殖症（JCO2013）

摘要

目的：对于儿童患者的纤维异常增殖症的治疗方法存在争议。

方法：我们回顾性分析了7例在我院行不使用双膦酸盐治疗髓内钉固定的纤维异常增殖症患者的病例。结果 7例患者中共10处纤维异常增殖症病变部位，采用了髓内钉棒固定术进行治疗。在这10处病变部位中，8处在固定时已有病理性骨折。该8处均观察到骨折完全愈合，影像学检查未发现复发性病理性骨折。没有出现严重感染或神经功能丧失，病变呈持续稳定。

结论：该系列中，髓内钉棒固定的方法治疗急性病理性骨折和未完全愈合的骨骼的纤维异常增殖症是成功的。我们观察到所有的10处纤维异常增殖的病变部分消退，未出现明显的长期并发症。治疗后，未发生再骨折。

证据等级：Ⅳ级，病例系列

关键词：纤维异常增殖症；髓内固定；双膦酸盐；病理性骨折；病变

术前X线平片显示左股骨纤维病变

术中在透视下观察放置弹性髓内钉(a, b)

在9.3年的随访中骨折完全愈合，病变稳定(内固定已取出)

术后即刻的侧位X线片(a)显示截骨部位，髓内钉通过病灶置入。4年随访(b)的X线片显示骨折完全愈合，沿外侧皮质残留的少许病变

文献5

髓内钉联合双膦酸盐治疗多发性纤维异样增殖症伴McCune-Albright综合征（JPO2002）

摘要：作者报告了5名患有McCune-Albright综合征儿童的系列治疗结果。这些儿童采用药物治疗(双膦酸盐)和可延长髓内棒(Sheffield)手术治疗的联合治疗方式来处理股骨和胫骨病变。所有患者的治疗都是成功的，这可以通过改善他们的生活质量和临床参数来判断，如减少骨痛和骨折率，以及改善行走能力。五名患儿中有两名在治疗前一直坐在轮椅上。现在所有的孩子都可以在社区内步行。在10个髋关节中，有5髋的颈干角与术后即刻相比出现了明显的减小。

关键词：双膦酸盐；髓内钉；McCune-Albright 综合征

12岁MAS男孩。

文献6

静脉注射帕米膦酸二钠治疗骨骼的纤维异常增殖症：长期有效性和治疗反应预测因子的评价（BONE2004）

摘要

骨骼的纤维异常增殖症（FD）是一种罕见但潜在严重的骨病，常伴有骨折、畸形和骨痛。Gs蛋白a亚基的激活突变导致成骨细胞谱系的分化异常，其负责髓腔内纤维组织的发育和破骨细胞活性的增加。自1988年以来，这种骨吸收增加一直是我们中心使用双膦酸盐的理由。因此，我们分析了迄今为止使用双膦酸盐帕米膦酸盐治疗患者的病例系列，并寻求治疗反应的预测因素。我们在一项开放性研究中治疗了58例纤维异常增殖症患者（41例成人和17例18岁以下患者），使用静脉注射（IV）帕米膦酸盐180 mg，每6个月一次，并补充钙和维生素D，联合口服膦酸盐和骨化三醇治疗同时伴有肾性膦酸盐消耗的纤维异常增殖症患者。患者随访一年两次，平均50个月，进行疼痛评估，受累骨骼的每年拍摄X光片，对骨代谢生化标志物做测量；并对髋关节受累的病例，每年进行骨密度测量。我们发现，在基线时有骨痛的44例患者中，疼痛强度随治疗显著降低，骨代谢生化标志物显著降低，约50%的患者在X线片上骨病变呈改善表现，表现为溶骨性病变的填充和/或骨皮质增厚。12例髋关节纤维异常增殖症患者的骨密度显著增加。对帕米膦酸盐治疗呈放射学反应良好的现象，未发现显著的临床或生物学可预测指标。在12例随访超过8年的患者中证实，帕米膦酸盐长期治疗是安全的。尽管缺乏对照组，我们的研究结果表明，静脉注射帕米膦酸二钠改善了一半的纤维异常增殖症患者的放射学表现，降低了骨代谢，并可能降低疼痛程度。

关键词：骨骼的纤维异常增殖症；双膦酸盐；帕米膦酸盐；McCune-Albright综合征；肾性膦酸盐消耗

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针对纤维异常增殖症/ McCune-Albright综合征疼痛的药物干预（IJMS2022）

摘要：纤维异常增殖症(fiber dysplasia, FD)是一种罕见的非遗传性骨病，发生在鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基刺激活性多肽1 (GNAS)基因R201错义突变后。该疾病的范围包括从单一的纤维异常增殖症病变到同时合并有骨骼肌外特征性的各种表现；如合并牛奶咖啡斑皮肤色素沉着、性早熟和其他内分泌疾病 (被定义为MAS综合征)。纤维异常增殖症/MAS中最突出的疾病表现之一是疼痛，也是最具挑战性的治疗之一，来自于：（i） 纤维异常增殖症/MAS的异质性，(ii)疼痛表型为颅面和肌肉骨骼的疼痛，(iii)缺乏对疼痛机制的研究，在纤维异常增殖症/MAS的治疗中尚缺乏经过严格验证的镇痛策略。目前，纤维异常增殖症/MAS患者可以经过系列的药物治疗，以降低骨骼疾病的活跃，并减轻疼痛。我们分析了目前在纤维异常增殖症/MAS中使用双膦酸盐、地舒单抗和其他治疗方法的证据，并讨论了可能实现疼痛缓解的潜在药理机制。此外，我们强调评估纤维异常增殖症/MAS单个病例中疼痛所表现的范围，从而进一步阐述到对纤维异常增殖症/MAS使用有效镇痛治疗仍存在相关的困难。本文讨论了纤维异常增殖症/MAS如何识别和验证有效镇痛治疗的下一步可行方案，如采用随机对照试验和探索这种罕见骨病的新的镇痛途径。

关键词：纤维异常增殖症；McCune-Albright综合征；疼痛；无痛；双膦酸盐；地舒单抗

文献8

骨纤维异样增殖的年龄相关变化以及双膦酸盐对骨转换和对该疾病进展的影响（JBMR2018）

摘要：纤维异常增殖症（FD）是一种嵌合性疾病，其中骨组织被纤维骨组织替代。病变在儿童期进展，到15岁时达到最终变化。体外数据表明，该疾病在成年期活动性降低；但缺乏临床数据支持这一概念。骨转换标志物（BTM）已被用作判断纤维异常增殖症疾病活动性的标志物；然而，BTM变化的自然史、抗骨吸收治疗的效果及其与临床结果之间的关系尚未得到描述。本研究的目的是描述：

1）纤维异常增殖症疾病活动的自然史及其与疼痛的关系；

2）双膦酸盐对BTM自然史的影响；

3）二膦酸盐对儿童期纤维异常增殖症负担进展的影响。

在对纤维异常增殖症/MAS自然史研究中，我们对178例受试者的疾病负荷评分和碱性膦酸酶、骨钙素、NTx、FGF 23和RANKL水平进行了审查，其中有73例受试者接受了双膦酸盐治疗。BTM、RANKL和FGF 23表现出随年龄的持续降低的特征。双膦酸盐治疗没有显著影响BTM的这种年龄依赖性降低的特征。与儿童相比，成人的疼痛更普遍和严重，但与BTM无关。在儿童中，疾病负担的进展不受双膦酸盐的影响。总之，纤维异常增殖症与年龄依赖性的骨转换标志物和其他反应疾病活动的标志物的下降有关。相比之下，疼痛在纤维异常增殖症成人中更频繁和严重，与骨转换标志物无关。双膦酸盐治疗不会显著影响年龄依赖性骨转换标志物降低这一特征，也不会阻止儿童纤维异常增殖症疾病负担的进展。在评价双膦酸盐在其对纤维异常增殖症治疗的患者的使用和反应时，以及在任何使用BTM作为替代终点的研究中，应考虑以上这些结果，以及抗骨吸收药物的不良反应。

关键词：纤维异常增殖症；McCune-Albright综合征；骨转换的生化指标；抗骨吸收药物

文献9

股骨多骨型纤维异常增生冠状面畸形的影像学分型 (CORR2013)

背景：骨骼的纤维异常增殖症是一种骨骼发育不良，以多种形式影响股骨，导致畸形、骨折和疼痛。 股骨近端最常累并呈向远端进展的趋势，从而产生典型的牧羊拐弯曲畸形。 然而，关于多骨性的纤维异常增殖症的股骨畸形的范围和进展的资料很少。

问题/目的：本研究的目的是：（1）建立多骨性的纤维异常增殖症的影像学分类；（2）检验该分类在观察者内部和观察者之间的可靠性；（3）描述多骨性的纤维异常增殖症的患者在多个中心接受了多种途径的治疗后的影像学进展。

方法：回顾性分析了84例成人多骨性的纤维异常增殖症患者127股骨的X线片。59股骨接受了一次或多次手术。冠状面X线片评估颈干角和沿整个股骨干向下至远端骨骺的成角畸形。四名观察者每隔一段时间对每张照片进行两次评价；使用kappa统计量进行观察者内部和观察者之间的信度检验。89股骨(70%)可用于随访，以评估平均10年(范围6-20年)的进展情况。

结果：在未治疗和手术的股骨中均发现了6种可重复的畸形类型：1型(24%)，颈干角正常，股骨近端形状改变；2型(6%)，孤立性髋外翻伴颈干角＞140°；3型(7%)，孤立性髋内翻伴颈轴角＜120°；4型(20%)，股骨近端侧弯，颈干角正常；5型(14%)，与4型相似，但伴有髋外翻；6型(29%)与4型相似，但伴有髋内翻。

观察者间和观察者内kappa值均良好，范围为0.83 ~ 0.87。89股骨中有46个(52%)有股骨全长X线记录，发现原始畸形有进行性恶化，尽管形态保持不变；1型和2型倾向于不进展，而3型到6型则有进展。

结论：我们提出了一种可重复的多骨的纤维异常增殖症相关股骨畸形的X线分型，可以作为评估和治疗这些畸形的工具。在回顾了127例股骨的X线片后，我们确定了6种可重复的股骨畸形类型。

证据级别Ⅲ级，诊断性研究。

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纤维异常增殖症/McCune-Albright综合征的最佳实践管理指南：纤维异常增殖症/MAS国际联盟的共识声明（OJRD2019）

摘要：纤维异常增殖症/ McCune Albright综合征（FD/MAS）是由于GNAS基因的体细胞功能获得性突变引起的广泛疾病。该突变导致靶组织中的过度活性，并导致了严重程度和发病年龄不同的临床特征的广泛表型。由于这种疾病的罕见性及其在多个专业中的不确定的表现，常常导致误诊、以及在调查和治疗中的出现不适当的多变性。为了解决这个问题，我们由临床医生、研究人员和患者倡导者组成的国际联盟为纤维异常增殖症/MAS的定义、诊断、分期、治疗和监测制定了实用的临床指南，以增强患者的能力，并支助一般和专业医疗保健的临床团队。由于缺乏强有力的证据来指导看护，该指南是基于已有发表文献的回顾、作者长期的广泛经验、参与纤维异常增殖症/MAS患者护理的其他医疗保健专业人员的意见以及全球患者和患者群体的反馈来制定的。因此这是一套陈述性的声明，以告知医疗保健专业人员、患者、其家庭、护理人员和患者群体的最佳护理实践。预计这些建议的实施将在国际上改善纤维异常增殖症/MAS患者的护理。

关键词：纤维异常增殖症；McCune-Albright综合征；指南；诊断；管理