CAR-T能治疗脑肿瘤吗？

发表者：林艺人已读

CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy的英缩写，翻译到中文名字是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这个名字也很长，最核心的内容就是CAR-T是种免疫疗法。

图片源自网络：CAR-T基本原理

免疫治疗这些年是抗击肿瘤的利器，突飞猛进，很多肿瘤都被其斩于马下。但唯独脑肿瘤，免疫疗法仅仅伤其皮毛，却迟迟未能攻城拔寨。这不是免疫疗法的“矛“不够尖锐，而是脑肿瘤的“盾“实在坚固。CART免疫疗法特殊在哪里呢？

先来一段专业解释，CAR-T不是购物车。CAR是由人工构建的融合基因编码出的跨膜分子，分为胞外区、胞内区和跨膜区三部分。胞外区的功能是负责抗原的识别，胞内区的功能是负责信号的转导，跨膜区的功能是连接胞外区和胞内区。CAR-T是基于基因工程技术，把CAR转入T细胞，让T细胞能特异性识别肿瘤细胞，而与目的抗原结合后直接介导细胞毒性，释放穿孔素、颗粒酶、干扰素和肿瘤坏死因子等细胞因子杀伤肿瘤细胞。

CAR-T是被改良的T细胞，不是人体内普通的T细胞。小时候有部电视剧，那时候家喻户晓，叫《西游记》，其中有一段叫《三打白骨精》。CAR-T可能用人体内的孙悟空来比喻更好理解一些。普通T细胞相对于八戒和沙僧，他们只能识别和打败一些等级普通的妖精。肿瘤细胞不是普通的妖精，相当于白骨精，它们特别善于隐藏自己，这就是肿瘤细胞的免疫逃避。多说一句，这种免疫逃避机制是特别巧妙的，毕竟是关系肿瘤细胞生存存亡的关键，大众一想到这事就想问问是不是该提高免疫力了？这种肿瘤免疫太复杂了，可不是吃点灵芝等就能提高的那种免疫力。

图片源自网络

医学科学家的办法是将T细胞进行升级改造，使其具备更精深的识别肿瘤细胞能力，从而更好发挥杀伤作用。这个过程可以想象为太上老君在八卦炉子里锻炼孙悟空，使其具备火眼金睛，而杀伤性武器——金箍棒，也就能发挥除妖降魔的最大威力了。在取经路上，隐藏较深的白骨精不是三藏的普通徒弟们就能发现的，需要交给专业人士——孙悟空。T细胞的火眼金睛就是识别肿瘤抗原的抗体，一旦T细胞特异性识别肿瘤细胞，与目的抗原结合后，T细胞就亮出金箍棒——介导细胞毒性，通过释放穿孔素、颗粒酶、干扰素和肿瘤坏死因子等细胞因子，消灭肿瘤细胞。而患者的T细胞被“重编码”后，能够生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。这就好比孙猴子，拔下一撮毫毛，一吹，变出来一堆的小孙悟空，个个都能打得妖怪落花流水。

这个阵势想着都令人激动，但CAR-T的过程可一点也不简单。因为其本质上一种细胞疗法，其过程大致如下几个环节：

1、从癌症病人外周血富集和分离T细胞。

2、CAR-T细胞的制造：通过基因工程技术，使T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)，这样T细胞既能识别肿瘤细胞，也能杀死肿瘤细胞。

3、体外培养量产CAR-T细胞。

4、将扩增好的CAR-T细胞回输病人体内。

5、CAR-T识别和破坏肿瘤细胞。

6、监护病人，严密关注的毒副作用。

图片源自文献：CAR-T的治疗过程

CAR-T是否能够攻克脑肿瘤之城呢？CAR-T治疗的关键在于是否能找到肿瘤特异性抗原表达。以胶质瘤为例，目前研究最多的靶点为EGFRvIII、IL13Rα2、HER2、B7-H3、EphA2、CD70、NKG2D、GD2、CSPG4、CLTX等。很多人来了门诊都问，听说XX医院有CAR-T，XXX医院也有CAR-T，你们医院也有，到底哪个医院更好？正所谓，此CAR-T非彼CAR-T，关键得知道针对的靶点是什么。在高大上的CAR-T皮囊下，靶点选择才是CAR-T的灵魂。到底哪个靶点会更好呢？

很多CAR-T治疗脑肿瘤的临床试验还在招募期，目前可以找到EGFRvIII和GD2为靶点的CAR-T治疗脑胶质瘤的临床试验数据。EGFRvIII的项目共计入组10人，均为胶质母细胞瘤复发病例。该研究数据显示使用EGFRvIII靶向CAR-T后，中位生存期是251天，也就是8.36个月（见图C和D）。GD2项目共计入组8人，也均为复发或进展胶质母细胞瘤病例。该研究数据显示使用GD2靶向CAR-T后，中位生存期是10个月（图I）。这两个研究的病例数都不多，从数据结果来看，目前无法撼动手术、放疗、化疗的核心治疗地位。

图片源自文献：EGFRvIII靶向CAR-T治疗胶质瘤

图片源自文献：GD2靶向CAR-T治疗胶质瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤也有数据公布，该CAR-T治疗研究靶向CD19。研究入组了12例复发的原发中枢神经系统淋巴瘤，治疗后随访中位生存期12.2个月。CAR-T治疗还有很多研究还处于动物模型探索阶段，还在老鼠等动物身上观察效果。这些研究成果距离临床试验，都还有很长距离，更不要说真正的应用于广大病人了。