文献阅读：头颈鳞状细胞癌放疗联合免疫治疗的探索

今天阅读一篇文献，分享一篇笔记。

局部晚期和复发/转移(R/M)头和颈癌通常预后较差。免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床研究，如针对程序性细胞死亡感受器 1及其配体(PD-1和PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)的单克隆抗体，在过去十年中已成为肿瘤学中一个迅速发展的领域。但是，单纯免疫治疗响应率较低。因此如何联合化疗或者放疗，提高治愈率，成为大家研究的重点。

1、放疗的免疫调节

放疗增加抗原释放并上调MHC I类分子1）放疗诱导DNA损伤（例如双链断裂）和细胞死亡

2）导致肿瘤相关抗原和新抗原的释放，这些抗原是CD8+T细胞的靶点，并作为“原位疫苗接种”的一种形式

3）放疗上调MHC-I蛋白表达和亚全抗原递呈，通过I型干扰素介导的信号传导。转录上调NLRC5（MHC-I基因的反式激活子）

4）放疗增强细胞内蛋白降解，从而使肽递呈多样化。

放疗激活树突状细胞增强抗原交叉提呈1）放疗诱发ICD，其特点是释放阻尼（例如。 钙网蛋白、HMGB1、ATP、I型干扰素、IL-1β和热休克蛋白。

2）这些信号导致树突状细胞的募集和激活。

3）树突状细胞然后迁移到引流淋巴结，在那里发生交叉反应和T细胞启动。

4）促炎细胞因子（例如IL-1β、肿瘤坏死因子α)也通过多种机制导致放疗致死

5）胞浆DNA上调I型干扰素的Cgassting途径感知。

放疗通过增加肿瘤浸润淋巴细胞密度增强效应功能1）放疗上调内皮细胞粘附分子（如ICAM-1、Eselectin、VCAM-1、CD31)并促进具有效应功能的白细胞外渗。

2）放疗诱导趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16)的分泌，这些趋化因子吸引Th1辅助细胞和CTLs。

3）肿瘤内驻留T细胞也通过增加其对放疗的反应而产生干扰素-γ来促进RT的抗肿瘤作用。

4）放疗增加肿瘤细胞上死亡受体Fas的表面表达，导致凋亡增加。

免疫抑制效应1）放疗可导致CD8+T细胞产生IFN-γ介导的肿瘤细胞PD-L1上调。

2）免疫抑制性免疫细胞（包括Tregs、TAMs和MDSCs）被辐射上调。

3）辐射诱导的Trex1可降解胞浆DNA，从而减弱其免疫原性。

4）辐射还可导致淋巴减少。

放疗的免疫调节作用。 放射治疗可导致肿瘤细胞的DNA聚集性损伤（如双链断裂）和免疫原性细胞死亡，从而产生免疫刺激和免疫抑制作用。

2、放射治疗-免疫治疗协同作用的优化

剂量分割综合来看，更高的分割剂量似乎会产生更大的即时反应。低剂量0.5-1 Gy就足以使免疫冷肿瘤中的TME重编程，在以ICI为基础的方案应答的患者中，CD4+T细胞明显内流，Th1特征显著增加。序贯1）在新辅助治疗环境中，免疫治疗可以启动TME，丰富肿瘤内的效应T细胞和记忆T细胞，发挥其抗肿瘤细胞毒作用，从而可能逆转RT的免疫增强作用。 这可能对HPV+口咽癌和EBV+NPC特别有效，它们有致密的Lym-phocycyt浸润。

2）在辅助环境下，临床前研究表明，放化疗诱导的炎症可能促进淋巴结树突状细胞的激发、CTL的进入和T细胞的重新激活。 这些因素可能在佐剂环境中潜在地增强ICIS的活性

放疗范围在头颈部癌症中，邻近的结节区通常在常规分割中用剂量约50 Gy（即每部分2 Gy）的RT进行预防性治疗，即使临床上没有参与。 然而，抗原特异性抗肿瘤反应的诱导依赖于APCs向引流淋巴结的迁移，以引发对原发灶的放疗后的T细胞。 理论上，淋巴结照射可以减弱这种淋巴细胞启动。 RT与ICIS联合应用时的最佳靶体积有待进一步研究。

3、病毒诱导肿瘤的独特免疫景观及其临床意义

EBVEBV相关鼻咽癌是典型的“免疫热”肿瘤，其间质被免疫细胞密集浸润。 EBV在NPC细胞中以II型潜伏期存在，从而表达有限的非编码RNAs和致癌EBV相关蛋白，这些蛋白免疫原性差，可以逃避宿主的免疫监视。HPVHPV+口咽癌与HPV+口咽癌具有不同的生物学和临床表现，免疫TME可能起一定作用。 口咽部富含淋巴组织，癌症基因组计划的肿瘤转录数据表明，与其他亚位点相比，口咽部肿瘤表现出更高水平的T细胞浸润和免疫激活。

总之，HPV+HNSCC与高水平的免疫浸润和免疫激活相关，使其更容易受到免疫治疗。

4、未来的机会和挑战

由于逆转录疗法同时具有免疫刺激和免疫抑制效应，主要的挑战是如何使这种平衡向有利于患者的方向倾斜。treg是RT诱导的抗肿瘤免疫反应的主要抑制因子，CTLA-4在 treg上高表达，因此联合抗 CTLA-4和RT是一种有前途的方法。

除了PD-1/PD-L1和CTLA-4阻塞外，还可以利用其他分子途径提高RT与 ICIs 的协同作用。除了如前所述的 IAPs 的拮抗剂外，ATR(共济失调毛细管扩张症和 rad3相关)的抑制剂(脱氧核糖核酸损伤反应途径中的关键成分)已被证明通过多种机制使人乳头瘤病毒(HPV)驱动的肿瘤对 RT敏感，包括增加先天免疫细胞浸润和 I/II 型干扰素应答的上调。

RT和 ICIs 联合使用一般耐受性良好。在 LA-HNSCC不能耐受顺铂的患者中，pembrolizumab-RT是一种毒性较低的治疗标准cetuximab-RT的替代方案，但根据Pem - broRad研究，其疗效与后者相似。

RT和ICIs成功结合的另一个主要障碍是缺乏可靠的预测性生物标志物。PD-L1 表达仍然是癌症免疫疗法中应用最广泛的生物标志物。虽然PD-L1高表达与HNSCC中较差的OS独立相关。