免疫治疗的延迟型免疫相关不良事件

本文是山东第一医科大学附属医院肿瘤科、山东肺癌研究所及武汉大学人民医院癌症中心的Zhenyu Hong等作者于2024年发表在SSRN上的文章。

下载地址为https://ssrn.com/abstract=5008742。

文章通过对FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的药物警戒分析，研究了免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的延迟型免疫相关不良事件（irAEs），得出了延迟型irAEs的发生率为6.8%，主要涉及皮肤、呼吸系统、内分泌和肝脏毒性，并发现非抗PD-1治疗、东亚地区和联合化疗是其主要风险因素的结论。

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类通过恢复和增强机体抗肿瘤免疫应答来对抗癌症的突破性治疗手段，包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体和抗程序性死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）抗体等。近年来，这些药物在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤的治疗中取得了显著疗效，部分患者甚至实现了长期生存。然而，ICIs的免疫增强作用不仅针对肿瘤细胞，也可能导致自身免疫性炎症反应或免疫相关不良事件（irAEs），这些不良事件可以累及全身多个器官和系统，包括皮肤、呼吸系统、胃肠道、内分泌系统和肝脏等。

通常情况下，大多数irAEs在治疗开始后的4至6个月内出现，特别是在治疗的第一年内。这些早期的irAEs可以通过暂停ICIs治疗、给予糖皮质激素或其他免疫抑制剂来进行有效管理。然而，随着免疫治疗的长期应用以及临床试验和真实世界数据的积累，研究者注意到一些患者在接受ICIs治疗一年后可能出现延迟型irAEs（delayed irAEs），即新发的、显著延迟的免疫毒性事件。

目前，关于延迟型irAEs的发病率、临床表现、风险因素及其严重性缺乏系统性研究。已有零星报道指出，这些延迟型irAEs可能包括肺炎、肝炎、肠炎、甲状腺炎以及罕见的神经系统或心血管毒性。与早期irAEs相比，延迟型irAEs可能具有不同的病理机制、时间特征及临床处理难点。

因此，深入探讨延迟型irAEs的特征对于优化长期免疫治疗的风险管理至关重要，这不仅有助于识别高危患者，还可为制定个性化的治疗方案和长期监测策略提供依据。同时，这类研究还将揭示免疫系统在长时间受到ICIs调节后可能出现的新型反应，为未来的基础研究和临床实践提供重要启示。

研究方法本研究基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对2016年至2024年期间延迟型irAEs的报告进行分析，研究其发生率、临床特征、风险因素和严重性。通过计算报告比值比（ROR）进行不均衡性分析，评估ICIs与延迟型irAEs的相关性。

主要发现

延迟型irAEs的发生率和常见类型

• 发生率：延迟型免疫相关不良事件（irAEs）占所有irAEs报告的6.8%（1,873/27,600），总报告数较低，但需要引起重视。
• 常见类型：
• 皮肤毒性（21.5%）：例如皮疹、瘙痒；
• 呼吸系统毒性（15.9%）：如肺炎；
• 内分泌毒性（13.6%）：如甲状腺功能异常；
• 胃肠道毒性（13.2%）：如免疫性肠炎；
• 肝脏毒性（11.3%）：如免疫性肝炎。
• 相比之下，早期irAEs更常涉及神经系统毒性（13.8%）和更高比例的肝脏毒性（15.0%）。

高危因素

• 治疗策略：
• 与抗PD-1治疗相比，使用抗CTLA-4治疗（OR = 1.75，95% CI [1.10-2.76]）或抗PD-L1治疗（OR = 1.53，95% CI [1.33-1.74]）的患者发生延迟型irAEs的风险更高。
• 联合治疗（抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗，OR = 2.18，95% CI [1.90-2.51]）也显著增加延迟型irAEs的发生率。
• 地理因素：
• 东亚地区报告的延迟型irAEs比例更高，北美（OR = 0.61，95% CI [0.52-0.71]）和欧洲（OR = 0.54，95% CI [0.48-0.61]）的风险较低。
• 联合治疗：
• 靶向治疗（OR = 1.22，95% CI [1.03-1.45]）或化疗（OR = 1.82，95% CI [1.61-2.06]）显著增加延迟型irAEs的风险。

严重性与死亡率

• 致死率：
• 呼吸系统毒性（OR = 2.34，95% CI [1.68-3.28]）：如严重肺炎；
• 肝脏毒性（OR = 1.78，95% CI [1.20-2.64]）：如重度免疫性肝炎。
• 延迟型irAEs的致死率为12.8%（239/1,873），显著低于早期irAEs的18.5%（4,765/25,727）。
• 致命事件的主要累及器官：
• 相比之下，早期irAEs中更常见的致命事件包括心脏（OR = 2.87，95% CI [2.52-3.28]）和神经系统毒性（OR = 1.45，95% CI [1.32-1.59]）。

发病时间

• 中位时间：延迟型irAEs的中位发病时间为517天（IQR: 365-2,342天）。
• 发病分布：
• 56.4%的延迟型irAEs发生在治疗的12至18个月内；
• 31.5%在治疗期间发生；
• 23.1%发生在停药后至少3个月。
• 与靶向治疗联合使用的患者，其延迟型irAEs的发病时间显著提前（479天 vs 526天，P = 0.0001）。

多器官受累

• 联合毒性：
• 皮肤反应（33.3%）；
• 肺炎（23.3%）；
• 甲状腺炎（22.9%）；
• 肝炎（19.3%）。
• 延迟型irAEs多见于皮肤（41.0%）、内分泌系统（29.7%）、肝脏（23.7%）和呼吸系统（23.3%）。
• 具体表现包括：
• 发病时间：延迟型irAEs的单器官和多器官毒性发病时间无显著差异（517天 vs 517.5天，P = 0.617）。

临床意义延迟型irAEs的发生机制、风险因素和严重性与早期irAEs有显著差异。本研究为临床医生提供了有关延迟型irAEs的全面信息，帮助优化患者的风险预测、监测和管理策略。

结论延迟型irAEs的发生率较低，但其多样性和潜在的严重性需要引起重视。未来需要基于更大规模的前瞻性研究，进一步明确延迟型irAEs的具体风险因素和长期应答者的结局。

按：FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）是一个旨在支持FDA对药品和治疗性生物制品上市后监测计划的数据库，该数据库包括了FDA收集的所有不良事件信息和用药错误信息。过去，国内也建立了完整的不良反应报告系统并每月公布。但是集采之后，对于不良反应药品的公布也不是很规律。同时，公布的报告多以药品大类为主，抹去了具体药品。这对研究和总结造成了很大障碍。

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