半乳糖血症及其遗传咨询

一、概述

半乳糖血症（ GAL ）是一种由于半乳糖代谢过程中，某种酶的缺乏，导致代谢紊乱并引发一系列症状的常染色体隐性遗传病。半乳糖代谢中主要涉及3种酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（ GALT )、半乳糖激酶（ GALK ）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶（ GALE )。这3种酶将食物中摄取的外源性及内源性的半乳糖转化为葡萄糖，用于糖酵解。本病分为3型。

1. GAL I 型 经典的半乳糖血症，由 GALT 缺乏引起。GAL I 酶

编码基因位于9p13，目前已报道有336个突变位点。 GALT 的缺乏导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖醇在各种组织中蓄积。 GAL I 型在全世界的发病率为1/80000~1/40000。

2. GALII 型 本病较为罕见。由于缺乏 GALK ，位于代谢途径

的第1步，将半乳糖转化为半乳糖-1-磷酸，由于没有半乳糖-1-磷酸的积累，故不出现肝功能损害。 GALII 酶编码基因位于染色体17q25.15，已报道有30多个突变位点，以错义突变为主。

3.GALIII 型 由于缺乏 GALE ，位于代谢途径第3步，催化尿苷二磷酸-葡萄糖与尿苷二磷酸-半乳糖的互相转化，本型罕见。 GALIII 酶编码基因位于染色体1p36，已报道有20多个突变位点，多为错义突变。

二、临床表现

1.GALI 型 即典型的 GALT ，缺乏的患儿常在围生期即发病，呈现急性进程，一般是生后第3天或第4天开始发病，进食奶类后出现呕吐、拒食、体重不增、腹泻、低血糖、嗜睡和肌张力减低等症状，随后出现黄疸及肝大。如未得到及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，可出现腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。患儿生后数周以见到较轻微的单侧白内障。此类患儿在病程第1周左右并发大肠埃希氏菌性败血症，如未得到及时的诊断与治疗，多于新生儿期即夭折。

上述症状一般限制半乳糖饮食，可以得到明显的改善。由于半乳糖-1-磷酸有细胞毒性，在组织中沉积，会引起长期后遗症（包括智力落后、语言障碍、生长发育迟缓和共济失调）。在女性患者中，可能会出现卵巢功能障碍，表现为月经稀少、初潮后数年出现继发性闭经，表现为条索卵巢的患者，则出现原发性闭经。

2.GALII型 即GALK缺乏型GAL，较罕见。病情比经典型 GAL轻，多无肝、脑损害，但大量乳糖被还原为半乳糖醇后，累积在晶状体，表现为先天性白内障。

3.GALIII型 临床表现有高度异质性。依据 GALE 酶活性在不同组织细胞的改变，临床分为全身型、周围型、中间型三型。

（1）全身型：患者临床症状重，表现类似 GALT 缺陷患儿，需早诊断早治疗。

（2）周围型和中间型：缺陷仅限于血细胞，无症状，预后好。周围型通常不需限制半乳糖饮食，中间型治疗方案尚未明确。有研究报道，未经治疗的中间型 GAL II 型，在儿童早期出现运动及认知发育落后。

三、诊断与鉴别诊断

（一）诊断

目前本病诊断常用的特异的实验室检查，主要是血和尿中半乳糖及其代谢产物检测、酶学检测和基因诊断。这3种诊断方法各有其优缺点，均有一定的假阴性和假阳性结果。结合临床表现，根据以下检测方法进行诊断。

1.血和尿中半乳糖及其代谢产物检测(略)

2.酶学检测（略）

半乳糖代谢相关酶测定为确诊本病的重要依据。外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等，均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。可用半定量的 Beutler 荧光点测试或者适宜的定量分析。

3.基因诊断 实验室可对 GAL 的相关基因 GALT 基因、 GALKI 基因和 GALE 基因进行突变分析来确诊。

新生儿疾病筛查以检测 GALT 活性的方法作为金标准。基因诊断由于耗时相对较长，可以作为辅助诊断的方法。在减少基因诊断成本的基础上，用基因分析进行产前诊断，将成为未来 GAL 诊断的发展方向。

（二）鉴别诊断

本病需与引起肝异常的疾病相鉴别，例如肝内胆汁淤积症、尼曼﹣皮克病 C 型、肝豆状核变性等，这类疾病可通过 GALT 活性检测或者基因分析鉴别。

四、遗传咨询

（一）治疗咨询

1.急性期 一旦考虑到本病，应立即停止乳类摄入，改用不含乳糖的奶粉，以减少体内半乳糖及旁路代谢产物的蓄积，可以使本病急性期症状得到极大的改善。

2.并发症对症处理 有以下几点。

(1）出现低血糖：可予持续葡萄糖输注，维持血糖浓度，葡萄糖的输注速度可控制在6~9mg/( kg · min )。

(2）出现继发性肝功能衰竭出血倾向：可输注新鲜冷冻血浆。

(3）高胆红素血症：治疗则需要依靠光疗。

(4预防继发性疾病：需补钙及维生素 D，且需补充维生素D1000IU/ d ，以减少骨质钙化不全。

(5）合并败血症：患儿应采用适当的抗生素，并给予积极支持治疗。

(6）女性患者：应从12岁开始小剂量的雌激素治疗。

患儿的预后，取决于能否得到早期诊断和治疗。

（1）未经正确治疗者：大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后也会遗留智力发育障碍。

（2）获得早期确诊者：生长发育大多正常，多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。

（3）女性患儿：在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。接受重组促卵泡激素（ FSH ）疗的女性者，可有正常的卵巢发育。

（二）遗传咨询

1.常染色隐性遗传病 本病3种类型均为常染色隐性遗传病，突变纯合子或复合杂合子个体均患病。

2.酶活性与基因型的关系 杂合子者，半乳糖代谢的3种相关酶活性（ GALK、GALT、GALE ）约为正常人的1/2，纯合子者酶活性则显著降低。先证者父母为携带者，即杂合子携带者，可无临床症状。

3.先证者后代风险评估 若先证者配偶为非携带者，其后代均为杂合子携带者；若先证者配偶为杂合子携带者，其后代为杂合子携带者的概率为50%，携带纯合致病突变的概率为50%；若先证者配偶携带纯合或复合杂合突变，则后代为纯合或复合杂合突变致病的概率为100%。

4.患儿父母再生育指导 先证者的同胞中有1/4患病风险，1/2为携带者风险，1/4可能为不带有致病突变的正常人。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行基因突变检测，明确患者突变类型。产前诊断于孕10~13周取绒毛或孕16~22周取羊水细胞进行基因检测。

根据《今日遗传咨询》内容编辑