Talazoparib（他拉唑帕利）联合恩杂鲁胺在一线mCRPC中的III期临床研究

这是最新发表在柳叶刀上的III期临床研究，是目前比较火热的PARPi+新型内分泌药物治疗方式的第三项III期结果，之前已经有阿比特龙+奥拉帕利（无论HRR，均获益），尼拉帕利+阿比特龙（仅HRR+获益）的结果出炉，感兴趣的读者不妨翻看一下之前的文章。

【背景】聚ADP核糖聚合酶（PARP）和雄激素受体活性的共同抑制可能导致抗肿瘤疗效，而与同源重组修复（HRR）相关的DNA损伤修复基因的改变无关。我们旨在比较他唑帕尼（一种PARP抑制剂）联合恩扎鲁胺（一种雄激素受体阻断剂）与单独恩扎鲁胺治疗转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）患者的疗效和安全性。

【方法】TALAPRO-2是一项随机、双盲、3期试验，在接受雄激素剥夺治疗的无症状或轻度症状mCRPC男性（年龄≥18岁[在日本≥20岁]）中，他拉佐帕尼联合恩扎鲁胺与安慰剂联合恩扎鲁胺作为一线治疗。患者来自北美、欧洲、以色列、南美、南非和亚太地区26个国家的223家医院、癌症中心和医疗中心。前瞻性评估患者肿瘤组织中HRR基因的改变，并将患者随机分配（1:1）给他拉唑帕尼0.5 mg+恩扎鲁胺160 mg，或安慰剂+恩扎鲁胺160 mg，每天口服一次。随机分组根据HRR基因改变状态（缺陷与非缺陷或未知）和既往在去势敏感环境中接受延长寿命治疗（多西他赛或阿比特龙，或两者兼有：是与否）进行分层。主要终点是在意向治疗人群中通过盲法独立中心评审评估的放射学无进展生存率（rPFS）。对所有至少接受一剂研究药物的患者进行了安全性评估。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT03395197）上注册，目前正在进行中。

【研究结果】在2019年1月7日至2020年9月17日期间，805名患者被纳入并随机分配（402名患者被分配到他拉佐帕尼组，403名患者被随机分配到安慰剂组）。他拉唑帕尼组rPFS的中位随访时间为24.9个月（IQR 21.9-30.2），安慰剂组为24.6个月（14-30.2）。在计划的初步分析中，他拉佐帕尼联合恩扎鲁胺的中位rPFS未达到，安慰剂联合恩扎鲁胺为21.9个月（16.6-25.1）（危险比0.63；95%置信区间0.51-0.78；p＜0.0001）。他拉佐帕尼组最常见的治疗突发不良事件为贫血、中性粒细胞减少和疲劳；最常见的3-4级事件是贫血（398名患者中有185名[46%]），在减少剂量后病情有所好转，398名病人中只有33名（8%）因贫血停用了他唑帕尼。他拉佐帕尼组无患者发生与治疗相关的死亡，安慰剂组有两名患者（＜1%）发生与治疗有关的死亡。

【解释】与恩扎鲁胺作为mCRPC患者的一线治疗标准相比，他拉唑帕尼加恩扎鲁胺在rPFS方面产生了具有临床意义和统计学意义的改善。最终的总生存率数据和额外的长期安全性随访将进一步阐明联合治疗对有和没有肿瘤HRR基因改变的患者的临床益处。