免疫性肝病诊治案例（二）

上次推出的案例分享受到了广泛关注，今天继续分享诊间故事。以下介绍一例与药物有关的免疫性肝病诊治案例，经过综合分析，我们将其诊断为“自身免疫性胆管炎”，但同时认为也符合“药物诱发的自身免疫样肝炎”。经过治疗目前患者各项指标稳定，还需持续随访关注后续病情转归。以下是详细内容，欢迎交流探讨。

吴**，女性，54岁， 2023年2月因“反复肝功能异常半年余” 就诊于门诊。

既往病情经过如下：

2022年4月因“发热伴肤黄尿黄“在当地医院就诊，当时有发热，体温最高38.2℃，伴右上腹轻微胀痛，查肝功能（2022.4.15）：谷丙转氨酶ALT 982，谷草转氨酶AST 508，碱性磷酸酶ALP 191，谷氨酰转肽酶GGT 80，总胆红素TB 82，直接胆红素DB 49.8。当地医院予”舒普深“抗感染及护肝治疗，发热好转，黄疸仍有进行性加重，肝功能（2022.05.02）ALT 270，AST 462，ALP 140，GGT 33，总胆红素 438，直接胆红素 224。遂转至我科住院，住院期间查病毒性肝炎指标均阴性，抗核抗体ANA阴性（2022年4月当地医院ANA 1:100），抗线粒体抗体AMA阴性，其余自身免疫性肝炎抗体均阴性，IgG 18.8，肝脏及胆管影像检查未见明显异常。结合患者发病前1个月曾有服用某中成药的情况，此次为急性发作，以肝细胞损伤为主（ALT、AST明显增高），诊断“药物性肝损伤”，予护肝治疗后指标逐渐好转，复查肝功能（2022.5.30）ALT 28，AST 29，ALP 146，GGT 25，总胆红素 68，出院。出院后继续口服护肝药物巩固。

出院后1个月（2022年7月），患者再次觉乏力不适，当地医院查肝功能ALT 651，AST 503，ALP 180，总胆红素43，在当地医院住院护肝治疗后，肝功能恢复至正常范围。随后在2022年7月至2023年2月期间，肝功能多次复查均基本正常。

因多次发作性肝功能异常，病因不明，2023年2月，患者在当地医院行肝穿活检（活检时肝功能正常），病理报告：肝小叶结构存在，部分区域小叶间纤维间隔形成，汇管区扩大，可见界面炎及玫瑰花环形成，Scheuer评分G2S3。

为进一步明确诊治方案，2023年2月，患者携当地医院病理切片就诊于本人门诊。与我院病理科孙珂主任联合阅片，患者肝穿病理以汇管区炎症为主，伴有明显固有胆管损伤，部分汇管区可见中度界面炎，浆细胞散在少量，汇管区纤维化组织增生伴纤维间隔形成，考虑自身免疫性胆管炎。

虽然患者就诊时肝功能正常，但病理提示炎症及纤维化较重，遂于2023年2月起加用糖皮质激素（甲泼尼龙）治疗，每日3颗口服起始诱导并逐渐减量。2023年5月，患者再次出现乏力不适，查肝功能ALT 588，AST 471，ALP 98，GGT 46，收住院治疗，排除其他肝损病因后将甲泼尼龙加量至每日4颗，3天后复查肝功能有所好转，加用吗替麦考酚酯，随后甲泼尼龙逐渐减量至维持剂量。此后，复查肝功能持续下降至正常水平。以下为患者历次检查化验结果及治疗经过。

关于该病例的确切诊断，我曾向国内免疫性肝病大咖马雄教授请教：患者临床每次发作表现为肝细胞损伤，病理提示胆管炎症伴有中度界面炎及纤维化，免疫球蛋白IgG轻度增高，自身抗体系列均阴性（除ANA首次发病低度阳性，此后多次复查均阴性），不符合经典AIH及PBC诊断标准。马教授认为根据病理表现，可以诊断为自身免疫性胆管炎（胆管炎症伴有部分AIH特征）。但结合患者第一次发病前曾有服用某中成药的情况，可能是符合目前国际上提出的药物诱发的自身免疫样肝炎，建议继续治疗，并定期复查随访。

什么是药物诱发的自身免疫样肝炎？

药物、中草药和膳食补充剂可导致各种急/慢性肝损伤，几乎可以模拟所有肝损伤类型。其中一种特殊类型是具有“自身免疫特征”的DILI，因为其与“特发性”自身免疫性肝炎（AIH）高度相似，通常也合并自身抗体阳性和免疫球蛋白G（IgG）水平升高，临床和组织学难以明确区分。已有文献中，用于描述具有“自身免疫特征”的DILI常用四个术语：药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH）、免疫介导的DILI、具有自身免疫特征的DILI和药物诱导的自身免疫样肝炎（Drug-induced autoimmune-like hepatitis, DI-ALH）。2023年5月《Journal of Hepatology》发表了药物诱导自身免疫样肝炎（DI-ALH）专家共识，将其统一称为药物诱导的自身免疫性样肝炎（DI-ALH）。临床实践中，区分DI-ALH和特发性AIH还没有确切标准，一般是看停用免疫抑制药物后是否复发，如果出现复发，则更符合特发性AIH。回到这例患者的病情，后期能否能停用激素及免疫抑制剂，还有待后续随访观察再评估。

总结：免疫性肝病诊治较为复杂，尤其是合并药物诱发的因素时，难度系数更加大，最终确切诊断可能需要从回顾整个病程经过才能得出，因此期间患者的密切配合随访尤为重要。当然，为了减少药物性肝炎的发生可能性，强烈建议尽量减少不必要的药物、中草药和保健品摄入，从源头上减少对肝脏的伤害。

参考文献：

Andrade RJ, Aithal GP, de Boer YS,…,IAIHG and EASL DHILI Consortium. Nomenclature, Diagnosis and Management of Drug-induced Autoimmune-like hepatitis (DI-ALH): An expert opinion meeting report. J Hepatol. 2023 May 8:S0168-8278(23)00320-3.