自身免疫性肝病

免疫系统异常可以影响全身各个系统或器官，肝脏也不例外，经典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化症胆管炎、IgG4相关性肝炎、重叠综合征等。大多数自身免疫性肝病表现隐匿，进行性发展，症状不特异，有部分患者就诊时就已经存在肝硬化。因此每年健康体检非常重要，可以早期发现异常，早期诊断，及时实施干预，另外，肝功能损害如果不能用病毒性肝炎、药物性肝损害解释者，要考虑自身免疫性肝病的可能，要及时就诊风湿免疫科，查抗核抗体、ENA抗体谱、自免肝抗体、免疫球蛋白、肝脏影像检查等，如果这些检查仍不能明确诊断或分类，要考虑肝穿刺病理检查以明确病因和病情！自身免疫性肝病合适的干预可逆转或稳定病情！

很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。

连敏，马雄上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所200001通讯作者：马雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的药物治疗主要以糖皮质激素及免疫抑制剂等免疫调节治疗。以抗CD20单抗针对B细胞敲除治疗目前在IgG4-SC及PBC治疗也取得改善效果。目前已有若干免疫细胞输注、免疫因子靶向药物的临床试验已进行或正在开展中。【关键词】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔单抗，调节性T细胞基金项目：国家自然科学基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才扬帆计划资助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括攻击肝细胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻击肝内小胆管的胆管上皮细胞的原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻击肝内外大胆管的原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome），临床上以PBC-AIH重叠综合征最为常见。针对异常肝内免疫反应给予糖皮质激素、免疫抑制剂等免疫调节治疗是目前治疗自身免疫性肝病（包括AIH、IgG4-SC、PBC-AIH重叠综合征、PSC-AIH重叠综合征）的主要药物治疗策略，随着近年来生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输注等临床试验研究的开展，可为自身免疫性肝病的治疗，特别是一线治疗应答欠佳的患者改善生化指标甚至临床预后提供潜在的治疗方案。糖皮质激素糖皮质激素是自身免疫性肝病的常见治疗药物，可显著抑制炎症反应，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，也可调整各种细胞因子水平，抑制抗原抗体反应。对于确诊的自身免疫性肝炎（AIH），一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案(1)，其中，泼尼松（龙）是诱导缓解的一线推荐药物，通常推荐起始剂量在30-40mg/d，并依个体化原则逐渐减量至维持剂量。对于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）、妊娠或拟妊娠、合并恶性肿瘤、已有肝硬化表现的AIH患者，多选择泼尼松（龙）单药治疗(2)。尽管PBC的发病机制涉及线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞遭到免疫攻击受损(3)，目前并不推荐糖皮质激素用于治疗单纯PBC患者的胆汁淤积。对于合并AIH的情况，如PBC-AIH重叠综合征患者，目前多数学者建议以泼尼松（龙）联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗，有助于缓解肝内炎症，提高患者临床预后(4)。目前尚无证据可以证实激素对PSC的肝脏生化或临床预后有改善作用，因此也不推荐用于PSC患者药物治疗(5)。相较于PSC，另一种以攻击肝内外大胆管为特征的自身免疫性肝病亚型，即IgG4-SC则对激素应答疗效较好，目前推荐激素治疗剂量与AIH相似，多数患者治疗效果良好。但也有患者激素治疗后胆管狭窄未见明显改善，可能与治疗干预未及时有关。也有部分患者经激素治疗有效但减量过程或停药后出现复发(2)，因此对IgG4-SC患者的激素减量时机及维持剂量应更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮质类固醇激素，因其高效的肝脏首过效应（90%），主要作用于肠道和肝脏，而全身副作用较少。目前已被美国肝病学会推荐为AIH的一线治疗方案(1)。但在肝硬化或门静脉高压的患者中，布地奈德可能通过侧支循环直接进入体循环从而失去首过效应的优势，同时可能有增加门静脉血栓形成的风险，因此不宜于肝硬化患者应用。一项针对UDCA应答不全PBC患者的3期临床试验在经历平均25.3个月的随访时间后宣布并未达到组织学缓解的主要研究终点，相较于安慰剂组29.4%（17例中有5例）的缓解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出现组织学缓解（p=0.225），同时该研究观察到加用布地奈德对于血清碱性磷酸酶（AKP）恢复正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。关于布地奈德在胆汁淤积性肝病中的作用及疗效仍需更多临床证据进一步探讨。免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤类似物，通过抑制DNA合成抑制淋巴细胞增殖，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用。由于长期服用糖皮质激素可出现明显副作用，对于没有肝硬化、急性重症AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推荐对AIH患者采用布地奈德或泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为一线治疗方案(1)，如无硫唑嘌呤使用禁忌症，应尽量最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案(2)。硫唑嘌呤起效缓慢，多于激素诱导治疗起效后或治疗维持阶段，副作用包括血细胞减少、肝内胆汁淤积、胃肠道反应、皮疹等，少数患者可在用药初期即出现严重脱发和骨髓抑制，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性低有关，因此建议在治疗前检测其血TPMT活性。对于AIH一线治疗应答欠佳或不能耐受治疗副作用的AIH患者，可选择其他免疫抑制剂作为二线治疗方案。目前临床应用最为广泛的吗替麦考酚酯（MMF），常用于替代AZA，与泼尼松（龙）联用治疗AIH，多项研究证实在24个月治疗后诱导缓解率接近75%(7)，MMF联合治疗在肝脏生化指标ALT、AST和IgG复常以及诱导应答率的效果不劣于甚至优于泼尼松（龙）联合AZA的方案(8)，但推荐其作为一线治疗仍需更多临床证据支持。此外，目前已有环孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巯基嘌呤等治疗难治性AIH的报道。两项单中心研究报道他克莫司（TAC）诱导成人AIH患者血生化ALT复常有效率达到91-92%，另一项单中心研究显示TAC可诱导患者ALT或IgG降至正常(1)。一项纳入80例接受他克莫司二线治疗的多中心研究结果显示其对AZA不耐受或应答不完全/治疗失败的AIH患者诱导血清ALT复常率为73%（其中AZA不耐受者复查率为94%，而应答不完全/治疗失败者为57%）(9)。目前对于UDCA生化应答不佳的PBC患者，已有多项研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制剂的治疗效果，但其疗效均未经大样本随机对照研究证实。利妥昔单抗利用抗CD20单抗进行B细胞敲除治疗目前已在PBC及IgG4-SC患者开展。PBC患者应用利妥昔单抗治疗后可观察到AMA抗体滴度下降(10)，但AMA抗体滴度并不与疾病严重程度或预后相关。多项研究提示利妥昔单抗治疗后生化缓解，其中一项研究发现AKP持续下降可长达36周(10)，而另一项研究则显示治疗6个月时血AKP水平平均下降16%(11)。最新一项随机对照的2期临床试验显示，利妥昔单抗治疗12个月后并不能改善PBC患者的乏力症状，但仍支持其对生化指标AKP的改善作用(12)。对于存在激素禁忌症或激素治疗后复发的IgG4-SC患者，利妥昔单抗治疗可降低血IgG4水平并诱导疾病缓解，改善胆道狭窄(13)。此外也有临床研究结果显示利妥昔单抗可用于IgG4相关肝胆胰疾病的维持治疗(14)，但关于利妥昔单抗的治疗剂量和长期安全性仍需更多随机对照临床试验进行研究。免疫细胞输注4例AIH患者在接受输注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+调节性T细胞（Treg）输注，结果显示约22-44%的Treg细胞能归巢并驻留在患者肝脏长达72小时，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一项注册的I期临床试验利用调节性T细胞治疗AIH患者（NCT02704338），但其试验结果尚未公布。间充质干细胞目前在PBC的免疫微环境中可能参与抑制T细胞增殖，目前有小型探索试验发现脐带来源或异体骨髓移植的间充质干细胞输注可以使血清AKP及谷氨酰转肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一项拟入选140例UDCA应答欠佳的PBC患者的安慰剂对照试验正在招募中（NCT03668145），有关间充质干细胞输注的临床安全及有效性仍需更多研究进行证实。新型免疫靶向治疗PBC的全基因组分析（GWAS）结果提示JAK-STAT信号通路在T细胞免疫应答及PBC发病机制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）为JAK1/2抑制剂，已获批于甲氨蝶呤应答不足的中重度类风湿关节炎患者，目前有一项2期临床试验针对UDCA应答不佳的PBC患者正在进行中（NCT03742973）。由于PBC发病机制以肝内胆管上皮细胞受到活化T细胞攻击为特征，前期动物实验提示CTLA-4Ig阻断CD80/CD86可能有治疗作用，针对UDCA应答不佳PBC患者的一项开放标签临床试验结果表明患者耐受性较好，但在改善患者生化指标以及提高患者临床预后方面并无显著效果(18)。近期，一项纳入24例PSC患者，针对趋化因子受体CCR2/CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc的开放标签2期临床试验结果显示，治疗24周后患者AKP的平均下降水平为18%，并未达到研究设计的主要研究终点(19)。引用自：连敏,马雄.自身免疫性肝病的免疫调节治疗.中华肝脏病杂志,2021,29(7):622-624.

2024年3月18日是第24个“全国爱肝日”。今年的宣传主题是“早防早筛，远离肝硬化”。近年来，自身免疫性肝病发生率逐年攀升，更好的认识自身免疫性肝病，早诊早治可以最大程度保护肝脏，避免肝硬化发生。

活动性自身免疫性肝炎（AIH）患者应接受免疫抑制治疗。在前面的文章中我们介绍了自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制剂。除糖皮质激素外，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯（MMF）是最为常用的两种药物。硫唑嘌呤是经典一线药物，但很多患者服用硫唑嘌呤后出现胃肠道反应，血细胞减少和关节痛等不良反应，约20%患者甚至因此停药。MMF作为硫唑嘌呤的替代药物，近年来因耐受性良好，治疗地位日渐上升，有望成为“新一线”药物。研究背景： 以往已有多个研究探讨MMF对AIH初治患者的疗效。这些研究均发现与硫唑嘌呤相比，MMF治疗生化缓解率更高，不良反应少。但上述都是观察性研究，尚没有真正高质量的随机对照研究证据。 为此，德国自身免疫性肝炎研究小组开展了一项多中心、随机对照试验来进一步验证MMF和硫唑嘌呤分别联合激素泼尼松龙作为初治AIH治疗的临床疗效和耐受性。研究数据近日发表于肝病学顶级期刊《JournalofHepatology》，以下分享本研究主要内容。研究方案：这是一项为期24周的多中心、前瞻性、随机、开放标签临床研究，纳入18岁以上AIH初治患者，诊断需符合AIH简化标准，不包括合并PSC或PBC重叠综合征患者。患者入组后随机分配，分别接受MMF或硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗，主要观察终点是生化缓解（治疗24周后血清丙氨酸氨基转移酶ALT和IgG水平恢复正常），次要观察目标为安全性和耐受性评估。研究结果：临床疗效本研究共纳入70名AIH患者，平均年龄57.9岁，72.9%为女性。经过随机分配，39名患者入MMF联合泼尼松龙组，31名患者入硫唑嘌呤联合泼尼松龙组。到治疗24周时，比较两组完全生化缓解率，MMF组生化缓解率为56.4%，而硫唑嘌呤组仅有29.0%，MMF组比硫唑嘌呤组高27.4%，显著性有统计学差异。不良反应疲劳和感染是两组在治疗期间报告的最常见的不良事件。硫唑嘌呤组药物相关不良事件发生比例更高，尤其是恶心呕吐，其中有8名患者（25.8%）因不良反应停用硫唑嘌呤。MMF组仅2名患者（5.1%）因不良事件停药，停药率明显低于硫唑嘌呤组。MMF组患者没有报告严重不良事件，硫唑嘌呤治疗组有4例患者（12.9%）报告严重不良事件，显著高于MMF组。研究结论：在AIH初治患者中，与硫唑嘌呤联合泼尼松龙相比，MMF联合泼尼松龙在治疗24周时生化缓解率更高，耐受性更好。吗替麦考酚酯联合泼尼松龙可作为实现AIH生化缓解的一线治疗方案。参考文献：SnijdersRJALM,StoelingaAEC,GeversTJG,…;DutchAutoimmuneHepatitisWorkingGroup.Anopen-labelrandomised-controlledtrialofazathioprinevs.mycophenolatemofetilfortheinductionofremissionintreatment-naiveautoimmunehepatitis.JHepatol.2024Apr;80(4):576-585.

自身免疫性肝病（AILD）是由于体内自身免疫异常引起的一组肝胆损伤性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及其中两种同时存在的重叠综合征。此外，系统性IgG4相关疾病的一种——IgG4相关性胆管炎也属于自身免疫性肝病。不同自身免疫性肝病的发病率和好发人群有所差异，AIH多见于30-50岁的女性，男女比例为1:4；PBC多见于中老年女性，大多于40-60岁起病，男女比例为1:9；PSC多于中青年起病，男女比例为2:1，约50-70%的患者伴发溃疡性结肠炎；IgG4相关肝胆疾病多见于老年男性，男女比例约（2-4）：1。自身免疫性肝病的临床表现多种多样，多数患者起病隐匿，早期通常因无症状而不易被发现，病情进展后可出现乏力、嗜睡、皮肤瘙痒、食欲减退、黄疸（皮肤、巩膜黄染）、肝脾肿大、腹水等症状体征。怀疑自身免疫性肝病应该做哪些检查？1、肝脏生化检查：AIH患者常有谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）的轻度到中度升高。PBC和PSC患者常有血清碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转肽酶（GGT）升高，进展期可胆红素升高。2、免疫学检查：AIH患者血清中可检测到自身抗体，包括抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（ASMA）等，IgG水平升高；90-95%PBC患者血清中可检测到抗线粒体抗体（AMA），IgM水平升高。PSC患者尚无特异性自身抗体。而IgG4相关肝胆疾病患者的血清IgG4水平升高。3、影像学检查：超声、CT、磁共振成像检查（MRI）、经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）、磁共振胰胆管造影（MRCP）可用于排除肝胆系统的肿瘤和结石等胆道疾病。此外，ERCP为诊断PSC的“金标准”，而MRCP由于无创性，是诊断PSC的首选。4、肝组织学活检：通过肝脏穿刺获取少量的肝脏组织，在显微镜下观察组织病变的类型和程度，可用于鉴别诊断肝损伤的病因，评估组织损伤程度。简要诊断标准：1.自身免疫性肝炎：国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）1999年修订诊断标准和诊断积分系统2.原发性胆汁性肝硬化：碱性磷酸酶大于正常值两倍；抗线粒体抗体2型阳性；病理提示胆管呈肉芽肿改变。以上3条符合2条。3、原发性硬化性胆管炎：影像学提示胆管明显狭窄或阻塞。

自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）》指出所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制剂治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。AIH常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司和环孢素。糖皮质激素大家已经较为熟悉，以下重点介绍其他几种免疫抑制剂的特点。硫唑嘌呤（AZA）治疗地位：最常与激素联用的免疫抑制剂，一线药物。作用机制：AZA为6-MP的咪唑衍生物，在体内分解为6-MP而起作用，6-MP能抑制DNA、RNA和蛋白质及嘌呤的合成，进而抑制淋巴细胞（主要为T细胞）的增殖。用量：50mg/天不良反应：不良反应存在显著个体差异，可能与硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变有关。低TPMT活性（发生率30%）与骨髓抑制有关。因此，用药前可以完善基因检测，TPMT基因或NUDT15基因突变患者禁用。其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、恶心和呕吐、皮疹。优点：经典，价格低，妊娠期可用。吗替麦考酚酯（MMF）治疗地位：既往一般作为二线药物，近年来治疗地位有所提升，是除了硫唑嘌呤外最常用的免疫抑制剂，“新一线”药物。作用机制：抑制淋巴细胞DNA和RNA合成，通过高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性从而发挥其免疫抑制作用。用量：500-1000mg/天不良反应：增加妊娠最初3个月内流产风险，影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能。因此，妊娠期间禁用，近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用。服药期间应严格避孕。妊娠前至少停药12周以上。其他不良反应主要有胃肠道反应。肝硬化患者中可能出现不良事件的概率更高。优点：总体耐受性好，骨髓抑制等副作用显著低于硫唑嘌呤。钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司和环孢素）治疗地位：用于治疗失败、不完全应答和对硫唑嘌呤等一线方案不耐受患者的补救治疗。作用机制：抑制钙调磷酸酶，减少炎症介质IL-2的释放，全面抑制T淋巴细胞增殖和活性。他克莫司药物强度是环孢素的10-100倍。用量：在AIH中尚没有推荐剂量，建议从小剂量开始，并注意监测药物浓度。不良反应：肾毒性，可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变等，肾小球滤过率下降，肾小球滤过率低的患者慎用。神经系统毒性：震颤、头痛、失眠、知觉失常和视觉失常等。他克莫司可诱发血糖增高，增加糖尿病风险。环孢素会引起牙龈增生、痤疮和多毛等。服药期间禁止食用葡萄柚或西柚（汁），会影响药物浓度。优点：免疫抑制作用强。总结：对于AIH患者，及时给予免疫抑制治疗使患者获得生化缓解甚至组织学缓解，可以延缓或避免进展为肝硬化及终末期肝病。由于治疗过程中药物不良反应导致停药现象时有发生，不利于控制病情。充分了解不同免疫抑制剂的特征，规范合理用药，对于提高用药依从性具有重要意义。参考文献：1.中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）[J].中华肝脏病杂志,2022,30(5):482-492.2.DoychevaI,WattKD,GulamhuseinAF.Autoimmunehepatitis:Currentandfuturetherapeuticoptions.LiverInt.2019Jun;39(6):1002-1013.doi:10.1111/liv.14062.Epub2019Mar7.PMID:30716203.

  女，60岁，病人7年前出现食欲下降，进食少。在当地服用中药治疗（具体不详）无显著改善。后在当地住院查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶稍微升高，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高达500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，给以熊去氧胆酸等药物治疗。后复查肝功能显示谷丙转氨酶、谷草转氨酶正常，患者认为肝病恢复，自行停用熊去氧胆酸，也未再复查。2022年黄疸进行性上升，最高164微摩尔/升。转到我们医院，诊断肝硬化失代偿，慢性肝衰竭；给与熊去氧胆酸以及对症保肝、利尿、支持综合治疗；病人黄疸难以下降，并反复出现感染、消化道出血、肝性脑病等并发症，反复出院，让病人借来当地得病理切片，发现7年前还是胆管炎，并没有肝硬化，因为7年的不治疗，最终进入肝硬化、肝功能衰竭出现各种并发症，最终导致死亡。 肝功能检查中谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高意味着肝细胞的损伤，而谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高常常意味着胆管细胞的损伤，饮酒会导致单纯的谷氨酰转肽酶升高，而免疫性胆管炎或者於胆、胆管梗阻、遗传性等会导致谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶同时升高，这个病人为免疫估计“自己”导致的原发性胆汁性胆管炎；在疾病的早期，给予病因治疗，能控制疾病的进展。假如不给与治疗，就会导致毛细胆管的闭塞，而再生的毛细胆管并不是有效的胆汁流出通道，最终导致肝硬化、肝衰竭。重视这2个转氨酶升高的治疗，不仅仅是病人，对不是肝病科的医生而言，也应该给与足够的重视。

自身免疫性肝炎（AIH）的治疗终点包括：生化缓解(铜牌)，组织学缓解（银牌），治愈（金牌）。获得生化缓解是治疗首要目标。所谓完全生化缓解（CBR）是指转氨酶和IgG水平完全恢复正常。关于完全生化缓解是否能显著改善AIH临床预后，国际自免肝研究小组发表在最新一期《Hepatology》期刊的研究论文提供了依据。这项研究是基于国际自身免疫性肝炎组回顾性登记网络平台（IAIHG-RR）开展的大型多中心回顾性研究。该研究综合分析了IAIHG-RR数据库1965年至2022年间7个国家38个医疗机构共2559名AIH患者的临床数据。患者临床特征这些患者中75%为女性，中位年龄为48岁，27.2%合并相关自身免疫性疾病，23%初诊时合并肝硬化、18%确诊为重叠综合征（AIH重叠原发性胆汁性胆管炎PBC11%，AIH重叠原发硬化性胆管炎PSC7%）。这些患者接受的AIH治疗方案包括泼尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位随访期内，发生229例死亡，其中116例与肝脏相关，143名患者接受了肝移植手术。CBR与临床结局相关性研究发现，68.5%的患者能在治疗后6个月内达到CBR，另外31.5%的患者没有达到CBR。在开始治疗后6个月内达到CBR的患者20年精算生存率高达91%，明显高于未实现CBR组（61%）。另外，在6个月内实现CBR患者进展为肝硬化的比例显著减少，20年内发展为肝硬化的累计发病率仅为19%，而未实现CBR的患者肝硬化发生率高达61%。因此，治疗后6个月时未达到CBR会使进展为肝硬化风险增加3.6倍。此外，进一步分析显示在6个月内未实现谷丙转氨酶（ALT）正常化使患肝硬化的风险增加4.2倍。肝硬化发生相关的高危因素多因素分析发现与治疗后仍进展为肝硬化相关的高危因素有3个，分别为治疗开始后6个月内未实现CBR、6个月内ALT未达到正常和重叠综合征（PBC/AIH重叠或PSC/AIH重叠）。肝脏相关死亡或肝移植发生高危因素与肝脏相关死亡或需要肝移植显著相关的高危因素有5个，分别为6个月内未实现CBR、6个月内ALT未达到正常化、PSC/AIH重叠综合征、非白人种族、初诊时合并肝硬化。6个月内未实现CBR使肝脏相关死亡或需肝移植风险增加5.7倍。同样，6个月内未实现ALT水平正常化使死亡或需肝移植风险增加2.9倍。总结:所有AIH患者应争取CBR，以最大限度地提高生存率，防止进展为肝硬化及其相关的门静脉高压、肝衰竭和需要肝移植等情况。参考文献：1.    Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.    Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...; DutchAIHStudyGroup onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.

在众多肝病中，免疫性肝病相对罕见，且发病形式多样，诊断标准复杂，一直是慢性肝病领域的“神秘角落”。很多不熟悉免疫性肝病的医生普遍存在这样的认知误区，认为不明原因肝硬化如果同时合并抗核抗体（ANA）阳性就是自身免疫性肝炎肝硬化。并且这些患者由于影像提示“肝硬化”，患者往往惧怕肝穿风险，肝脏活检率往往不高，无法获取肝脏病理诊断，更加影响了诊断的准确性。其实抗核抗体ANA阳性+肝硬化未必是自身免疫性肝炎肝硬化。以下通过一个病例带大家了解一种特殊类型的肝病：特发性非硬化性门脉高压症。1.案例分享患者，张，男性，30岁，1个月前因为“黑便”在当地医院住院，胃镜检查发现食管胃底静脉曲张破裂出血，腹部CT显示：脾脏增大，脾静脉迂曲、增粗，腹膜后多发增粗血管。但是患者既往多次体检肝功能都没有异常，没有长期饮酒和服用肝损药物的情况，乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒均阴性。肝硬化病因不明确。进一步查自身免疫性抗体ANA阳性，抗线粒体抗体M2型（AMA-M2）阳性。能否诊断自身免疫性肝硬化呢？当地医院的医生推荐患者来到我院就诊。完善相关检查，结果如下：血常规：白细胞4.95，血红蛋白129，血小板72肝功能：谷丙转氨酶（ALT）13，谷草转氨酶（AST）17，碱性磷酸酶（ALP）75，谷氨酰转肽酶（GGT）39，总胆红素11.3，直接胆红素4.6，间接胆红素6.7（肝功能完全正常）自身抗体：ANA1:160阳性，抗可溶性核蛋白抗体IgG型阳性，抗SSA60抗体阳性，抗Ro-52抗体IgG型阳性，抗线粒体抗体AMA阳性免疫球蛋白：IgG1920mg/dL（正常范围860-1740），IgM409（正常范围30-220mg/dL）肝脏磁共振（MRI）：结节性肝硬化，脾大，门静脉高压，食管胃底静脉曲张。肝门部及腹膜后散在淋巴结肿大。对照AIH和原发性胆汁性胆管炎（PBC）诊断标准，该患者虽然有ANA和AMA阳性、IgG和IgM也增高，但肝功能始终正常，以目前的检查结果无法确诊AIH或PBC。想要明确诊断只能进行肝穿活检。患者肝脏MRI显示肝硬化、血小板偏低，肝穿风险尤其是出血风险相对较大。经颈静脉肝穿活检能够一定程度上降低穿刺出血等风险，但所获取肝脏组织较小，完整度不够，可能会影响后续病理报告的可靠性。经与我院影像科及超声介入团队专家充分沟通，最终选择并顺利完成经皮肝穿刺活检。肝脏病理报告显示：肝脏正常小叶结构紊乱，肝细胞呈再生改变，部分汇管区结构靠近，部分汇管区内门静脉较狭窄，细胆管增生明显伴随轻度淋巴细胞浸润。结论：肝细胞结节状增生，结合血清学及影像学检查结果，考虑门脉肝窦血管病（特发性非硬化性门脉高压症）。最终明确诊断：门脉肝窦血管病（特发性非硬化性门脉高压症）。2.什么是门脉肝窦血管病（PSVD）？门脉肝窦血管病，既往被称为特发性非硬化性门脉高压症（INCPH），是一种肝内窦前性门静脉高压疾病，其特征为门静脉高压临床症状（脾大、食管胃底静脉曲张等）显著但无肝硬化。最近，国际专家提出用门脉肝窦血管病（PSVD）一词来代替INCPH，以纳入符合INCPH诊断但无门静脉高压症状的患者。PSVD的具体病因尚不明确，可能与感染、药物损伤、遗传及免疫相关。3.什么情况下要考虑PSVD？肝功能正常但伴有显著门脉高压的患者，应重点排查PSVD。但是近年来发现，部分患者因为肝内血流改变等原因，也会合并肝酶轻度增高的情况，所以不明原因肝功能异常的患者，即使没有门脉高压也应考虑PSVD。4.如何诊断PSVD？患者无病毒性肝炎、酒精性肝硬化、药物及自身免疫性肝病等基础肝病病史；有门脉高压症表现（食道胃底静脉曲张、脾大、脾功能亢进、白细胞、血小板低，部分患者合并贫血）；肝功能基本正常或者轻度异常；肝脏病理组织学检查无明显肝硬化，可见结节性再生性增生、闭塞性门静脉病/门静脉狭窄和不完全间隔纤维化/肝硬化等特异性组织学变化；排除因门脉、肝静脉或者下腔静脉梗阻导致的门脉高压症。欧洲肝脏血管病研究组2017年提出PSVD诊断标准如下👇🏻5.PSVD与肝硬化有什么区别？PSVD患者由于外周血供减少，肝脏将经历一个逐渐萎缩的过程，所以很多患者CT或MRI影像学可以表现为肝脏表面波浪形改变，但肝储备功能一般保存良好。PSVD患者静脉曲张发生率和进展速度比肝硬化更快，出血更频繁，应该更注重及时复查胃镜，采取预防和治疗静脉曲张破裂出血的措施，如非选择性β受体阻滞剂和内镜下静脉曲张结扎术等。PSVD患者脾脏和门静脉直径明显高于肝硬化患者，门静脉血栓发生率更高。腹水和肝性脑病发生率较肝硬化患者低，患肝细胞癌的风险很低。总结：特发性非硬化性门脉高压或门脉肝窦血管病（PSVD）是一种相对少见的肝脏血管病，临床特点是肝脏储备功能好，而门脉高压程度重，容易被误诊为肝硬化。肝活检对于区分肝硬化和PSVD必不可少。PSVD总体预后优于肝硬化，主要的风险是预防消化道出血和监测门静脉血栓形成。参考文献：1.FiordalisoM,MarincolaG,PalaB,MuraroR,MazzoneM,DiMarcantonioMC,MincioneG.ANarrativeReviewonNon-CirrohoticPortalHypertension:NotAllPortalHypertensionsMeanCirrhosis.Diagnostics(Basel).2023Oct20;13(20):3263.2.DeGottardiA,SempouxC,BerzigottiA.Porto-sinusoidalvasculardisorder.JHepatol.2022Oct;77(4):1124-1135.