自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制剂

自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）》指出所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制剂治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。AIH常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司和环孢素。糖皮质激素大家已经较为熟悉，以下重点介绍其他几种免疫抑制剂的特点。

AIH常用的几种免疫抑制剂

• 硫唑嘌呤（AZA）

治疗地位：最常与激素联用的免疫抑制剂，一线药物。

作用机制：AZA为6-MP的咪唑衍生物，在体内分解为6-MP而起作用，6-MP能抑制DNA、RNA和蛋白质及嘌呤的合成，进而抑制淋巴细胞（主要为T细胞）的增殖。

用量：50mg/天

不良反应：不良反应存在显著个体差异，可能与硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变有关。低TPMT活性（发生率30%）与骨髓抑制有关。因此，用药前可以完善基因检测，TPMT基因或NUDT15基因突变患者禁用。其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、恶心和呕吐、皮疹。

优点：经典，价格低，妊娠期可用。

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• 吗替麦考酚酯（MMF）
治疗地位：既往一般作为二线药物，近年来治疗地位有所提升，是除了硫唑嘌呤外最常用的免疫抑制剂，“新一线”药物。

作用机制：抑制淋巴细胞DNA和RNA合成，通过高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性从而发挥其免疫抑制作用。

用量：500-1000mg/天

不良反应：增加妊娠最初3个月内流产风险，影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能。因此，妊娠期间禁用，近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用。服药期间应严格避孕。妊娠前至少停药12周以上。其他不良反应主要有胃肠道反应。肝硬化患者中可能出现不良事件的概率更高。

优点：总体耐受性好，骨髓抑制等副作用显著低于硫唑嘌呤。

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• 钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司和环孢素）

作用机制：抑制钙调磷酸酶，减少炎症介质IL-2的释放，全面抑制T淋巴细胞增殖和活性。他克莫司药物强度是环孢素的10-100倍。

用量：在AIH中尚没有推荐剂量，建议从小剂量开始，并注意监测药物浓度。

不良反应：肾毒性，可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变等，肾小球滤过率下降，肾小球滤过率低的患者慎用。神经系统毒性：震颤、头痛、失眠、知觉失常和视觉失常等。他克莫司可诱发血糖增高，增加糖尿病风险。环孢素会引起牙龈增生、痤疮和多毛等。服药期间禁止食用葡萄柚或西柚（汁），会影响药物浓度。

优点：免疫抑制作用强。

总结：对于AIH患者，及时给予免疫抑制治疗使患者获得生化缓解甚至组织学缓解，可以延缓或避免进展为肝硬化及终末期肝病。由于治疗过程中药物不良反应导致停药现象时有发生，不利于控制病情。充分了解不同免疫抑制剂的特征，规范合理用药，对于提高用药依从性具有重要意义。

参考文献：

1.中华医学会肝病学分会. 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021） [J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(5) : 482-492.

2.Doycheva I, Watt KD, Gulamhusein AF. Autoimmune hepatitis: Current and future therapeutic options. Liver Int. 2019 Jun;39(6):1002-1013. doi: 10.1111/liv.14062. Epub 2019 Mar 7. PMID: 30716203.