偶联的NK细胞治疗已启动——结合了ADC和细胞治疗的机制优势

研究药物简介：

IBR854是由杭州英百瑞（杭州）生物医药有限公司开发的一种非基因编辑的、偶联抗体导向的生物化学法活化的自然杀伤细胞。该产品的核心构造是由靶向5T4抗原的抗5T4特异性全长抗体，通过L2连接子与同种异体的健康供者外周血来源的自然杀伤细胞（NK）化学偶联得到的一类非基因改造的能特定靶向5T4抗原并具有杀伤肿瘤细胞能力的NK细胞。IBR854不会在体内蓄积、扩增，无长期毒性反应，既往研究显示IBR854安全性良好。

什么是细胞治疗？

细胞免疫治疗是利用人体自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增或活化，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而清除肿瘤细胞、病原体或病毒感染等异常细胞的治疗方法。根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究热点类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及T细胞受体嵌合T细胞（TCR-T）等，此外，还存在基于NK细胞或树突状细胞等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞等。CAR-T细胞疗法近年来发展迅速，但在临床应用中仍存在诸多不足和挑战。安全性方面，如容易引起不同程度的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等不良反应。疗效方面，CAR-T细胞的疗效会因为实体瘤肿瘤微环境中程序性死亡配体1的表达而受到抑制。而NK细胞分泌的程序性死亡受体1水平较低，几乎不会诱导免疫抑制，这使得NK细胞可在实体瘤的治疗中具有良好的应用前景。

NK细胞知多少？

NK细胞是人体免疫系统的第一道防线，作为人体中一种重要的固有免疫细胞，因其独特的靶细胞杀伤机制，在肿瘤免疫疗法的开发中日益受到关注。NK细胞主要来源于骨髓CD34+淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞总数的10%~20%，其不表达特异性抗原识别受体，是不同于T细胞、B细胞的第三类淋巴细胞。NK细胞对靶细胞的杀伤活性受细胞表面的抑制性受体和激活性受体的共同调控。当这些受体感知临近细胞表达致癌性相关受体时即可激活NK细胞，进而杀伤肿瘤细胞。

相较于T细胞过继疗法，NK细胞作为效应细胞具有很多优良特性。NK细胞识别靶抗原无主要组织相容性复合体限制性，同种异体NK细胞引起移植物抗宿主病风险极低。因此，临床上可进行同源异体NK细胞治疗。另外，正是基于NK细胞识别靶抗原无主要组织相容性复合体限制性的特点，使得NK细胞可以不受自体细胞的限制被制备成通用型的产品，从而使这一疗法的NK细胞来源非常广泛，比如异体外周血、脐带血、胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和NK-92细胞系。

NK细胞的杀伤活性主要通过：1）NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，活化半胱天冬酶途径诱导靶细胞凋亡；2）活化NK细胞表达Fas（CD95）配体和肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体分子，诱导CD95+靶细胞和肿瘤坏死因子相关诱导凋亡受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡；3）细胞因子介导的杀伤作用，NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-5、IL-8、IL-10和G-CSF；4）通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀死目标细胞；5）利用免疫检查点阻断型抗体，活化NK细胞等。

5T4是什么？

5T4癌胚胎抗原（又称滋养层糖蛋白）作为细胞表面一种高度糖基化蛋白质，在人类胎盘滋养层和包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、等在内的多种恶性肿瘤中高表达，在胎盘其他部分及其他正常组织上不表达。

5T4在肿瘤的病理生理过程中发挥着一定的功能，与肿瘤的转移和侵袭有协同作用，且与肿瘤患者预后不良相关。如5T4和卵巢癌患者进程及生存期、结肠癌及胃癌的转移扩散、肠癌患者生存期、胃癌患者生存期存在相关性。同时，5T4表达与非小细胞肺癌和卵巢癌患者的更差的临床结果相关。

基于5T4在肿瘤组织中广泛表达，在其他正常组织上不表达（除胎盘滋养层）的特性，使其成为癌症免疫治疗的潜在靶点。目前，正在开发的针对5T4的疗法包括抗体偶联药物、表达全长m5T4基因的重组修饰Ankara（MVA）病毒疫苗，以及TCR-T细胞疗法等。

入组优势瘤种推荐：

本临床研究预计纳入优势瘤种为非小细胞肺癌及卵巢癌。

肺癌是世界范围内的高危疾病，是导致癌症死亡的首要原因。2020年估计有近180万人死于肺癌，占总体癌症死亡的18%。非小细胞肺癌（NSCLC）属于肺癌的一种，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，约占肺癌总数的80%~85%。目前NSCLC治疗手段包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于Ⅳ期NSCLC患者，根据其驱动基因突变的情况，可选择相应的分子靶向药物（如EGFR-TKI、ALK抑制剂、ROS1抑制剂等）或化疗±免疫检查点抑制剂，但最终仍会出现耐药进展。Ⅳ期肺癌在中国的5年生存率仅为5.3%。对于二线及后线全身治疗推荐中，最新的指南首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。在非小细胞肺癌中，5T4的表达可达95%以上，在靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ASN004的研究中，已经观察到对肺肿瘤模型良好的疗效。本研究药物体外药效学显示IBR854对4株肺癌细胞系细胞杀伤EC50（效靶比）值在0.86~5.06之间，最大抑制率75%以上；体内药效结果显示，在人肺癌NCI-H292细胞体内模型中IL-15+IBR854高剂量能够显著抑制移植瘤小鼠体内的肿瘤生长。既往研究显示IBR854联合标准治疗较标准治疗可明显延长非小细胞肺癌患者的无进展生存期。

卵巢癌是女性的十大癌症之一，2020年卵巢癌发病人数约31万，约20万人死于卵巢癌。在中国卵巢癌5年生存率为39%。大部分卵巢癌患者，一经诊断已处于晚期。虽然手术和化疗联合使用能使60%-80%的患者完全缓解，但约60%的患者会在两年内就出现复发，50%以上出现化疗药物耐受。对铂耐药复发及难治型卵巢癌首选方案包括序贯使用单药非铂类细胞毒性治疗，包括脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和静脉注射拓扑替康。这些药物的客观缓解率（ORR）约为10%-15%，PFS为 3-4个月，OS约为12个月。CSCO及NCCN指南皆鼓励铂耐药复发/难治卵巢癌患者参加临床研究。在卵巢癌的5T4表达方面，5T4的表达与肿瘤分期和组织学分级显著正相关，卵巢癌III期和IV期的患者中5T4阳性率高达82%。5T4阳性患者更有可能对细胞毒性药物应答不佳，从而疾病进展，最终生存期也显著低于5T4阴性患者。在IBR854前期探索中，在标准治疗的基础上联合IBR854明显延长末线铂耐药复发/难治卵巢癌患者的无进展生存期及总生存期。

总结：鉴于5T4在多种实体瘤中过表达及其与不良预后的相关性，以及NK细胞的特有杀伤机制，IBR854细胞注射液作为细胞治疗的新兴之秀，有望成为新的肿瘤有效治疗手段。

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