子宫颈神经内分泌肿瘤——一种罕见的宫颈肿瘤

子宫颈神经内分泌肿瘤是一种罕见的特殊类型肿瘤，在子宫颈癌中所占比例为 0.9%~2%。

神经内分泌肿瘤包括四种类型，分别为小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、类癌和非典型类癌。其中，小细胞神经内分泌癌最常见，约占子宫颈神经内分泌肿瘤的 80%，其次是大细胞神经内分泌癌（12%）。2018 年的世界卫生组织将子宫颈神经内分泌肿瘤分为：高级别神经内分泌癌（包括小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌）和低级别神经内分泌肿瘤（包括类癌和非典型类癌）两大类。

子宫颈高级别神经内分泌癌的淋巴结转移率和血行转移率都很高，常累及淋巴管间隙，患者的生存预后很差，总体 5 年生存率仅 31%~34%，中位生存时间约 40 个月 。目前针对子宫颈高级别神经内分泌癌标准诊疗方案存在争议。

研究发现子宫颈神经内分泌癌与 HPV18 感染关系密切。子宫颈小细胞癌神经内分泌癌中 HPV18、16 阳性比例明显高于大细胞癌。

诊断子宫颈神经内分泌癌最常用的免疫组化标记物是：嗜铬粒蛋白 A（CgA）、突触素（Syn）、神经细胞黏附分子1（CD56）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。CD56 敏 感 高， 但 是 特 异 性 差。CgA 是 特异性最高的标记物，但它具有较低的敏感性，仅表现为局灶阳性。荟萃分析提示，Syn 和 CD56 联合组合阳性表达率最高，有待成为病理诊断的联合指标。另外，新进研究发现，胰岛素瘤相关蛋白 1（insulinoma associated protein 1, INSM1）在子宫颈高级别神经内分泌癌中表达阳性率达 95%（35/37），显著高于其他神经内分泌标志物（Syn: 86%, CgA: 86%）。并且 INSM1 与神经内分泌细胞的发育过程相关，期待能有更多研究证实其诊断的敏感性和特异性。

由于子宫颈高级别神经内分泌癌的罕见性，缺乏前瞻性、多中心随机对照研究，标准治疗方法存有争议。

1.根治性子宫切除术和根治性放化疗：妇科肿瘤学会（SGO）和妇科癌症组（GCIG）都建议对子宫颈神经内分泌癌进行多模式治疗。基于多项回顾性研究的不同结果，根治性子宫切除术对早期神经内分泌癌的治疗疗效似乎并不优于根治性放化疗。

2.根治性子宫切除术后辅助放疗：对神经内分泌癌的益处是有争议的。早期研究认为，辅助放疗可以减少局部复发率。后续更多研究发现，辅助放疗并不能提高生存率。最新研究显示，对于子宫颈小细胞神经内分泌癌患者，根治性手术后是否行辅助放疗对生存率没有显著影响。

3.近距离放疗：包括腔内后装治疗、组织间插植放疗等。回顾性研究发现近距离放疗联合盆腔外照射放疗显著改善了Ⅲ期患者的总生存时间。

4.手术方式：子宫颈神经内分泌肿瘤的诊断中位年龄为 37 岁（24~77 岁），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宫保存是患者保留生育能力相关的两个主要问题。NCCN指南不推荐小细胞神经内分泌癌患者行生育保留治疗。

5.化疗：对于早期子宫颈高级别神经内分泌癌，多项研究显示根治性子宫切除术后接受辅助化疗能显著提高生存率。

6.抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗在GOG240 临床试验中证实了其在子宫颈癌中的有效性和安全性。

7.免疫治疗：程序性死亡受体 1（programmed death receptor-1, PD-1）/ 程序性死亡配体 1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂能够激活自身抗肿瘤免疫功能，是近年来抗肿瘤治疗的研究热点。当患者出现多次复发时，常规治疗选择有限，免疫检查点抑制剂治疗是一种可尝试方式。

综上所述，子宫颈高级别神经内分泌癌罕见且恶性度高，大多数研究都是小样本回顾性研究。治疗方面采取手术、放疗、化疗相结合的综合治疗。识别靶向治疗基因改变为个体化治疗提供了机会，特别是在治疗范围有限的复发患者中。