EGFR扩增与肺癌脑转移有关？

EGFR扩增与肺癌脑转移有关？

前言

EGFR突基因在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中突变频率最高，特别是在东亚人中达到了约50%的比例，而在白人中仅为15%。目前1/2/3代EGFR-TKI药物在提高患者的总生存期（OS）、缓解率和无进展生存期（PFS）方面取得了显著效果。然而，仍有部分患者对治疗的反应很差，原因是 多方面的，其中RGFR扩增在患者的预后和脑转移也扮演着重要的角色。

EGFR扩增检测

EGFR扩增指的是EGFR基因拷贝数的增加，通常也是EGFR-TKI非小细胞肺癌耐药的“旁路”方式。研究还发现，EGFR扩增与突变之间存在一定的相关性，66%-86.7%的患者同时具有EGFR突变和扩增。此外，未接受治疗的EGFR突变患者也可以出现EGFR扩增。因此，在一线EGFR-TKI耐药后对EGFR突变的非小细胞肺癌患者进行基因检测时，需要重点关注是否存在EGFR扩增。基因检测的方法是使用二代NGS技术，也可以通过FISH来检测，EGFR扩增被定义为大于4的拷贝数。

EGFR扩增与预后的关系

一项经过回顾的研究显示，EGFR扩增是EGFR外显子20插入突变治疗中独立的不良预后。此外，患者相关因素和肿瘤相关因素也可能影响肺癌患者接受EGFR-TKI治疗的疗效和生存率。各种类型的EGFR突变对EGFR-TKI可能有不一样的反应，例如相比于EGFR外显子21-L858A突变的患者，EGFR外显子19缺失突变的患者具有更长的无进展生存期（PFS）。但是，不同的（ECOG）评分、性别和吸烟情况也会影响靶向治疗的反应率和疗效。

另外，那些同时携带其他突变的患者可能会对治疗的效果产生影响。过去的研究显示，肺腺癌患者如果合并了TP53、RB1、PTEN、ERBB2和MET等突变，并且接受一线EGFR-TKIs治疗时可能会导致不良的临床预后。

一项观察性研究，从2019年3月至2022年6月间数据中分析了EGFR扩增和无进展期（PFS)的关系。在117名未接受治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，确认了22名（占18.8%）EGFR扩增患者。入组患者中，女性有70例（占59.83%），年龄低于70岁的患者有88例（占75.21%），有吸烟历史的患者有16例（占13.68%）。其中7例患者（占5.98%）接受了第一代EGFR-TKI和安罗替尼的联合治疗，65例患者（占55.56%）接受了第一代TKI治疗，31例患者（占29.06%）接受了第三代TKI治疗。

图1，患者筛查流程图是对患者进行筛查的步骤进行图像化呈现的图表。

患者分子特征

本研究发现，49例（41.9%）患者携带19del突变，60例（51.3%）患者携带21-L858R突变，8例携带罕见的EGFR突变，其中2例为L861Q，2例为I740_K745dupIPVAIK，1例为21p.L858_A859delinsRS，1例为G719X/V834L和1例为G719X/A767V。在22例EGFR扩增患者中，10例（45.5%）为19del突变，11例（50%）为21-L858R突变。详细的基因组改变如图1所示，EGFR扩增患者中女性比例高于未扩增患者（77.27%vs.55.79%）。此外，与EGFR未扩增的患者相比，EGFR扩增的患者更容易发生TP53共突变（86.36%vs.58.95%，P=0.016）。仅16名患者在病情进展时再次接受NGS检测，其中1例患者携带MET扩增，3例患者携带T790M突变。

图2

EGFR突变和EGFR扩增肺腺癌患者的基因分布和生存游泳图。

A.EGFR突变和EGFR扩增肺腺癌患者基因分布；

B.EGFR突变和EGFR扩增肺腺癌患者生存游泳图。

患者生存分析

中位随访时间为22.47个月。整个组的中位无进展生存期（PFS）为11.43个月，19del亚型为11.43个月，21-L858R亚型为11.23个月，罕见EGFR突变为14.07个月。数图2B显示了这22名EGFR扩增患者的生存时间。EGFR扩增中位PFS9.93个月VS非EGFR扩增患者11.47个月。然后，我们进行了单变量分析来评估影响TKI疗效的因素。单变量分析表明，骨转移与较短的PFS有关。相比之下，第三代TKI与良好的PFS有关。然而，EGFR扩增并不是PFS在单变量分析中的有利预后因素。多变量分析表明EGFR扩增仍然不是PFS的有利预后因素。19del和21-L858R患者之间的PFS没有显著差异。

根据分层分析结果，我们进一步评估了EGFR扩增在患者亚组中的影响，并发现EGFR扩增是脑转移人群中PFS的危险因素。具体数据显示，EGFR扩增与PFS的风险比为2.28（95%置信区间为1.01至5.14），P值为0.469。

图3，EGFR扩增和非EGFR扩增患者的进展生存曲线比较

EGFR扩增和脑转移的关系

另一项研究也同样显示了EGFR扩增和脑转移的关系。2019年6月至2021年9月，广东 一 医院进行了一项研究共有53名非小细胞肺癌-脑膜转移患者参与，所有患者为EGFR突变。其中，TP53和EGFR扩增是研究队列中最常见的两种基因突变，分别占比例为72%（即53例中的38例）和40%（即53例中的21例）。

与初次诊断时相比，EGFR扩增在软脑膜治疗进展时的发生率要高很多。EGFR扩增患者的卡诺斯克功能状态较差（p=0.021），脑脊液压力较高（p=0.0067）。多变量Cox比例风险回归模型显示，EGFR扩增是预后较差的独立因素（分别为8.3个月和15个月；p=0.017）。在TP53突变的非小细胞肺癌-脑膜转移患者中，中位存活期比TP53野生型患者短，但差异没有统计学意义（分别为10个月和17.3个月，p=0.184）。

结论：EGFR基因扩增可能是NSCLC脑转移患者EGFR-TKI失败的一种潜在耐药机制，并且与不良的临床结果有关。

图4，有或没有表皮生长因子受体(EGFR)扩增的患者的特征。(A)初次诊断或软脑膜进展时EGFR扩增的检测率。(B)非小细胞肺癌软脑膜转移患者外显子L858R或外显子19del突变的EGFR扩增率。(C)先前接受1/2/3EGFR-TKI治疗的患者中EGFR扩增率。ns表示没有显着性。

图5，总生存率

总结

通常情况下，患有EGFR扩增的患者往往伴随TP53基因的突变。研究结果表明，在接受首次EGFR-TKI治疗的患者中，EGFR扩增与疾病无进展生存期（PFS）之间没有直接相关性。然而，亚组分析显示，EGFR扩增在脑转移患者中是病情进展的高发因素，这些发现表明EGFR扩增可能是特定脑转移人群的预后因素。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/yJrBXhdyzAznJ7nVSJvm4Q