【中枢神经系统免疫】单纯疱疹病毒脑炎继发自身免疫性脑炎的研究进展

临床神经科学 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-12-01 19:29 发表于浙江

单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）引起的最常见的散发性感染性脑炎之一，该脑炎多为单相病程，而有14%-26%的患者会在接受抗病毒药物治疗后出现症状的复发。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是近年来发现的一种由免疫介导的神经系统疾病。近年来，国内外均报道多例HSE患者在接受抗病毒治疗后发展为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎的病例，提示HSV是AE的诱发因素。因AE对免疫治疗反应良好，故对HSE继发AE的早期识别与治疗能够极大的改善患者预后。文中就HSE继发AE的临床研究进展进行综述，希望对临床医生诊治HSE和AE提供帮助。

1 AE与HSE的相关性

HSE在全世界中感染率为2-4/100万人，老年人及儿童最易感且症状严重。在使用抗病毒药物之后，病死率由原先高达70%降至低于20%，但存活者可遗留有严重的后遗症。在HSE症状复发的患者中，一小部分患者复测脑脊液显示存在HSV的DNA，头颅MRI显示出现新的坏死病灶，且再次抗病毒治疗有效，证实症状的复发确实是由HSV的再活化或持续存在导致的。然而，在大多数症状复发的患者中HSV核酸及相应的抗体检测为阴性，且免疫治疗可使得症状稳定或缓解，提示炎症或免疫机制可能是这些症状复发的原因。

AE是以中枢神经系统症状为特征的一类自身免疫性疾病，与产生针对神经元表面抗原的自身抗体相关。除肿瘤外，长期以来病原体感染被怀疑是AE的诱发因素，很多AE患者在发病前出现胃肠道症状或类似流感的前驱病毒感染症状，且一些患者在AE早期发现病原体感染的证据。Prüss等（2012）发现，有30%的HSE患者存在抗NMDAR抗体。Armangue等（2013）发现在20例诊断为抗NMDAR脑炎的患儿中存在1例几周前患HSE的病例，研究证实免疫机制参与了HSE脑炎复发的猜想。随后几年，国内外已有多篇HSE后继发AE的病例报告及相关研究问世，均进一步证实HSE与AE间存在密不可分的联系。

2 HSE继发AE的流行病学

在一项前瞻性研究中，27%的HSE患者在阿昔洛韦治疗结束后3个月内出现了AE症状。各年龄段的患者均可在HSE后发展为AE，但以≤3岁的患儿更多见，且以女性发病率更高。伍妘等报道4例HSE后继发抗NMDAR脑炎的患儿平均年龄为2岁7个月，而该平均年龄小于中国报道的12例非继发于HSE的抗NMDAR脑炎患儿，发病年龄存在一定的差异，推测可能与HSE发病年龄越早越容易继发抗NMDAR脑炎有关。此外，有研究提出在HSE后随访第3周检测到针对神经元表面抗原的自身抗体为HSE继发AE的独立危险因素。

3 HSE继发AE的临床表现

多数患者在HSE后2个月内出现AE的症状，表现为“双峰脑炎”病程，也有部分病例的抗NMDAR脑炎期与HSE期在时间上可部分重叠，呈现“假单峰”病程。患儿发生HSE后继发抗NMDAR脑炎的中位时间较成人患者短。也有少数病例AE症状发生在HSE后7个月及12个月。

自1961年首次报道以来，舞蹈样动作就被认为是HSE复发的常见临床表现。多数研究表明，年幼患儿与青少年及成人患者的临床表现不同。Armangue等的研究中，年龄≤4岁患儿的临床表现多为明显的运动损害（如：舞蹈样动作）、行为改变、意识水平下降、躯干肌张力减退、吞咽困难和频繁的难治性癫痫发作；而年龄＞4岁患儿的主要临床表现为明显的行为和精神症状变化，而癫痫发作频率较低，无运动损害症状。Alexopoulos等认为，幼儿病例可有明显且严重的临床症状，而成人患者总体临床症状较轻且不典型，有部分成人患者甚至不需要免疫治疗，症状即可自行缓解。故这也是青少年和成人患者HSE后继发AE发病率低以及诊断和治疗延误的原因之一，且大多数青少年和成人患者HSE后继发AE的初始症状往往被归因于HSE遗留症状的进展或复发。

4 HSE继发AE的发病机制

神经系统自身免疫性疾病可能由肿瘤、感染或隐源性因素触发。在与肿瘤相关的AE患者中，自身免疫反应可能来源于肿瘤中神经元自身抗原的异位表达，如畸胎瘤中异位表达的NMDAR。然而，已有越来越多的证据支持HSE症状复发与AE有关，但其发病机制尚不完全清楚。

有学者认为分子拟态机制可能会导致HSE后自身免疫反应的形成，即病毒蛋白序列激发的免疫抗体，错误结合了NMDAR上结构类似的抗原决定簇，但迄今尚未发现HSV和NMDAR间存在相似的抗原决定簇。另有学说认为HSV感染后引起的细胞破坏分解及边缘系统结构的强烈炎症反应（常伴有组织坏死），使得表达NMDAR抗原的部位暴露于免疫系统，破坏中枢神经系统的免疫耐受，从而引发自身免疫反应。该学说受到多数学者的支持，因其可以很好的解释为何部分HSE继发AE患者的脑脊液或血清中可检测到抗多巴胺D2受体（D2R）、抗电压门控性钙离子通道（VGCC）受体、抗GABAA及抗GABAB等抗体，此现象提示HSE可引发广泛的自身免疫反应。

另外，目前还有以下多种假说，但仍需进一步研究证实，如：①HSE过程中的中枢神经系统炎症可能导致人体的免疫激活，导致特异性B细胞被激活，如其他类型的中枢神经系统炎症（多发性硬化等），从而导致HSE后继发AE；②HSV感染可能改变NMDAR的表达，使其更具免疫原性，HSV也可能通过调节免疫系统导致其识别自身的NMDAR；③预先存在的神经元自身抗体对神经元的亚临床干扰可能激活了潜伏的HSV，随后通过病毒感染裂解神经元及神经元抗原的释放，放大了自身免疫反应；④某些AE亚型与特定的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）单倍型的关联提示了某些AE病例的遗传易感性。然而，目前尚不清楚HSE继发AE患者是否具有相似的特殊遗传易感性。

有学者认为，NMDAR优先表达于前脑，包括前额叶皮质、海马、杏仁核以及下丘脑，而HSE经常影响NMDAR表达丰富的大脑边缘系统，故大部分患者在HSE后常继发抗NMDAR脑炎。此外，HSV在解剖学上的亲和性可以解释为什么抗NMDAR脑炎没有继发于其他神经系统疾病（如脑卒中或细菌性脑膜炎），因为在这些疾病中很少损伤到边缘系统的神经元。有学者在研究中发现，HSE后继发AE患者的抗NMDAR抗体与经典抗NMDAR脑炎患者的抗体都以相同的GluN1亚基为靶点。然而，Prüss等的回顾性研究中发现HSE患者血清或脑脊液中除存在IgG类抗NMDAR抗体外，还存在IgA类和IgM类抗体，且在体外实验中均具有致病性，HSE继发AE患者所产生的以上类别的抗NMDAR抗体是否在体内试验中同样具有致病作用仍需进一步研究。

有研究发现，HSE患者中并非所有检测到抗NMDAR抗体的患者都出现AE的临床症状。此种现象表明，HSE患者中针对神经元表面抗原的自身抗体虽然可能为HSE继发AE所必须，但尚可能存在其他导致发病的影响因素。另外，也有学者认为，这些针对神经元表面抗原自身抗体阳性的患者可能存在着某种程度的亚临床AE的神经病理改变，又或者继发AE的临床表现被HSE导致的后遗症状所重叠或掩盖。

研究表明，与年龄匹配的对照组比较，大部分患有经典抗NMDAR脑炎的患者存在HSV抗体，且在部分无HSE既往史的经典抗NMDAR脑炎患者脑脊液中存在经PCR证实的HSV，除外检测结果的假阳性，尚不能排除亚临床中枢神经系统HSV感染触发抗NMDAR脑炎的可能。以上研究结果均提示，尽管HSE可能是AE的发病机制之一，但仍需进一步的研究以阐明促使HSE后继发AE的其他必须因素，以及AE患者发病前是否存在亚临床的HSV感染。

5 辅助检查

5.1 影像学检查

经典的抗NMDAR脑炎只有33%的患者出现脑部MRI异常，并且这些异常很少在对比剂下增强。有研究发现，与在HSE期间获得的头颅增强MRI比较（轻度增强或无增强），HSE后继发AE患者的MRI增强检查显示病灶明显强化，提示MRI对比增强可能作为HSE后继发AE的标志物，但此现象需要进一步研究探讨。此外，继发AE与未继发AE的患者在HSE时期的头颅MRI检查所显示的病灶体积差异无显著性。

5.2 实验室检查

一项研究发现HSE复发期患者的脑脊液寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）阳性，以及周围血B细胞异常升高，是病毒感染后AE的特征之一。也有研究提出，在HSE继发AE后的AE前驱期存在脑脊液细胞因子/趋化因子的增加，如白细胞介素（IL）-6和IL-10等。

6 诊断及鉴别诊断

对于病情恢复的HSE患者，若在疾病好转后2个月内出现HSE症状的复发和（或）运动异常及精神行为改变等新的临床症状，应考虑HSE后发生AE的可能。而对于处在急性病程中的HSE患者，若在合理抗病毒药物治疗的情况下病情仍然加重出现上述新的临床表现，也应考虑HSE后继发AE。对于以上患者，及时采集脑脊液及血清样本并进行AE相关抗体的筛查以及复测PCR以寻找HSV核酸的存在是必要的。

根据“中国自身免疫性脑炎诊治专家共识”或由Graus等于2016年提出的诊断标准，对于AE相关抗体阳性且HSV-PCR结果阴性的患者，结合其复发时的临床症状、实验室及影像学检查结果，在合理的排除其他疾病后，可作出HSE继发AE的诊断；对于AE相关抗体阴性，且HSV-PCR结果阴性的患者，结合影像学及实验室检查，如头颅MRI无新的坏死病灶而MRI增强检查显示病灶较HSE时期明显强化，脑脊液中OCB阳性及周围血B细胞异常升高等，在排除其他可能存在的疾病后，亦可作出HSE继发AE的诊断。

HSE后继发AE需要与其他疾病，如其他病毒性脑炎、代谢性与中毒性脑病、桥本脑病、中枢神经系统肿瘤、原发性精神障碍等进行鉴别。其中值得注意的是，对于年龄≤4岁的患儿，因其常表现为舞蹈样动作及躯干肌张力减退等，故需与小舞蹈病做鉴别诊断，在排除既往风湿热或链球菌感染史及关节炎、心瓣膜炎等风湿热表现后，可做出相应鉴别。

7 治疗

国内外大多数HSE后继发AE的患者经免疫治疗后均有明显的效果，推荐的治疗方法与目前经典抗NMDAR脑炎的治疗方法相似，在PCR检测HSV阴性后，建议尽早启动免疫治疗，其中包括一线治疗（皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换），对一线治疗无效的患者使用利妥昔单抗或环磷酰胺的二线治疗。

目前，很多学者推测免疫机制参与了HSE的发病过程，例如免疫功能正常HSE患者的病程较免疫功能低下的患者更严重。目前，尚不清楚对HSE患者在抗病毒治疗时及治疗后使用皮质类固醇激素或静脉注射免疫球蛋白是否有助于降低HSE后继发AE的发病率和阻止神经元表面自身抗体的产生。在易感患者中考虑皮质类固醇激素作为一种预防策略可能是合理的，但其也有可能进一步促进病毒的复制，而且也有少数病例报道显示在HSE早期使用糖皮质激素后仍然继发AE，故对HSE患者及早启动免疫治疗是否可以减少患者AE的发生，还需要临床对照试验进一步验证。

8 预后

年长患儿和成人患者预后较年幼患儿好，但是他们的总体预后情况要比经典抗NMDAR脑炎患者差，此现象可能与HSE引起的临床或亚临床后遗症状有关。有研究显示HSE后继发AE的患者在随访1年后抗体持续阳性患者的预后较抗体阴性患者差。

有学者提出，即使对年幼患儿早期开始免疫治疗，包括在早期使用抗利妥昔单抗治疗年幼患儿的症状也并未完全消除，表明针对神经元表面抗原的自身抗体可能对突触的发育和可塑性产生影响，而且广泛的自身免疫性损伤可导致年幼患儿弥漫性皮质萎缩从而出现明显的发育迟缓。

9 小结及展望

HSE引发AE的现象已经被国内外学者广泛认识，故应对HSE患者进行长期随访，除关注其是否出现异常的运动症状，更应重点关注青少年及成人患者是否出现精神行为改变。HSE后继发AE对免疫治疗反应良好，故早期诊断及治疗能及时改善患者的预后。未来的研究重点应关注HSE诱发AE的机制，包括是否存在其他促使HSE后继发AE的必要因素，以及对HSE患者尽早启动免疫治疗是否能够预防其继发AE等。

中国临床神经科学 2022年10月第30卷第5期

作者：刘玉莹 李曼 张黎明（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）