晚期胆囊癌伴多发肝转移免疫治疗联合放疗成功转化后手术1例

患者男，68岁，2019年4月因反复低热半年余至我院就诊。增强CT和MRI检查示，胆囊癌伴肝脏多发转移。超声胃镜检查显示，胆囊弥漫性增厚，向腔内突起形成菜花样新生物。肝脏S4段结节穿刺活检病理诊断为腺癌(图1)。免疫组化：CK7(+)，CK8(－)，CK19(+)，CK20(－)，肝细胞(－)，MUC5AC(－)，CAM5.2(－)，Ki67(+约5%)，CgA(－)，Syn(－)。临床分期为T3N0M1，ⅣB期。经过肝胆胰肿瘤MDT讨论后，于5月17日至9月18日行6周期GEMOX方案化疗。具体用药：吉西他滨1.6 g，第1天和第8天静脉滴注；奥沙利铂200 mg，第1天静脉滴注；21 d为1个周期。10月17日增强CT和MRI检查示，胆囊癌原发病灶及部分肝转移病灶较前明显增大，新发肝门部淋巴结转移。肝脏穿刺活检组织加做免疫组化：MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，MSH6(+)，HER－2(－)，程序性死亡蛋白配体1(programmed death－ligand 1, PD－L1)(+约40%)。二代测序显示，TMB－Low，FGFR2、IDH1/2、BRCA1/2、BRAF、c－MET和NTRK1－3均无突变。经过第2次肝胆胰肿瘤MDT讨论后，决定给予放疗联合免疫治疗和化疗。10月24日至12月2日行放疗，采用6 MV X线适形调强放疗技术，计划靶区(胆囊肿物及周围多发肝转移癌、肝门区转移淋巴结)总照射剂量50.4 Gy，2 Gy/次，共28次。于2019年10月30日至2020年7月3日行11个周期二线程序性死亡蛋白1(programmed death－1, PD－1)抑制剂免疫治疗联合化疗，具体用药：信迪利单抗200 mg，第1天和第8天静脉滴注；替吉奥胶囊60 mg，第1~14天口服，2次/d; 21 d为1个周期。2020年7月13日增强CT和MRI检查示，胆囊壁较前变薄，肝内多发转移消失，肝门部淋巴结转移显示不清(图2)。经过第3次肝胆胰肿瘤MDT讨论后，于2020年7月22日行腹腔镜下胆囊切除术+部分肝脏切除术。术后病理诊断：(胆囊)囊肿伴坏死，符合新辅助治疗后改变，肿瘤退缩分级评分为0分(图3)。2020年8月10日至11月24日行5周期免疫治疗。具体用药：信迪利单抗200 mg，第1天静脉滴注；21 d为1个周期。后定期、规律复查，末次影像学检查时间为2021年7月15日，末次电话随访时间为2022年1月8日，患者无肿瘤复发及转移，总生存时间(overall survival, OS)已超过32个月。

讨 论

转移性胆囊癌预后极差，系统治疗是主要手段，一线接受化疗的患者中位OS仅为1年左右，并且缺乏有效的二线治疗手段。因此，探索新的治疗手段对改善转移性胆囊癌的预后具有重要意义。有多项研究探索了PD－1抑制剂免疫治疗胆道恶性肿瘤的疗效。KEYNOTE 028是一项帕博利珠单抗治疗胆道恶性肿瘤的Ⅰb期临床试验，结果显示，23例PD－L1表达阳性患者的客观缓解率为13%(3/23)，中位OS和无进展生存时间(progression－free survival, PFS)分别为5.7和1.8个月。KEYNOTE 158是一项帕博利珠单抗治疗胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验，结果显示，104例晚期胆道恶性肿瘤患者的客观缓解率为5.8%(6/104)，中位OS和PFS分别为7.4和2.0个月，其中PD－L1表达阳性患者的客观缓解率为6.6%(4/61)，PD－L1表达阴性患者的客观缓解率为2.9%(1/34)；具有微卫星高度不稳定(microsatellite instability high, MSI－H)和(或)错配修复缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)特征患者的客观缓解率为41%(9/22)，中位OS为24.3个月。日本一项纳武利尤单抗单药治疗晚期胆道恶性肿瘤的临床试验显示，客观缓解率仅为3%(1/30)，中位OS和PFS分别为5.2和1.4个月。美国一项纳武利尤单抗治疗晚期难治性胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床研究显示，客观缓解率为11%(5/46)。这些研究表明，PD－1抑制剂免疫治疗用于晚期胆道恶性肿瘤有一定的疗效，具有MSI－H和(或)dMMR特征的患者客观缓解率较高，但胆道恶性肿瘤患者中具有MSI－H和(或)dMMR特征的患者仅占1%~3%。

近年来，放射治疗联合免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点，多种实体肿瘤如非小细胞肺癌等的局部放疗联合PD－1抑制剂免疫治疗可以增强局部疗效和远位效应。转化治疗可以使部分晚期胆囊癌患者的肿瘤降期，从而有可能获得根治性切除的机会。本例患者针对胆囊肿瘤、胆囊周围多发肝转移癌及肝门区转移淋巴结行放射治疗，同时联合PD－1抑制剂免疫治疗，尽管患者具有错配修复完整和TMB－Low特征，照射病灶和非照射病例均观察到显著的肿瘤退缩甚至消失，术后病理诊断为(胆囊)囊肿伴坏死，未见肿瘤细胞，患者的OS已超过32个月，提示放疗联合免疫治疗对晚期胆囊癌具有协同增效的潜在优势。