k-ras突变的肺癌该如何治疗？

前言

随着2021年K-ras G12C抑制剂索托拉布获得批准用于k-ras G12C突变的晚期肺癌的二线治疗，k-ras突变的晚期肺癌的治疗也开始进入了分子靶向治疗时代。在分子靶向治疗没有获批之前，也就是在2018年，针对PD-/L1为代表的免疫检查点治疗就已经是这部分患者二线治疗的标准治疗模式，这自然容易引发这两种治疗模式孰优孰劣的思考。

由于针对k-ras的靶向药物获批时间较短，相关领域发展较快，所以很难简单的就此做出合理的治疗选择。基于此，在下文中，我们将结合最新的循证医学证据从临床应用的角度进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。

1.k-ras靶向治疗的背景

K-ras突变在晚期肺癌中占比约20-30%，在西方人群中比例较高，亚洲人群中约占15%，k-ras突变的人群普遍预后不佳。在肺癌临床上，K-ras突变还分多种亚型，比如k-ras G12C ,G12V,G12D,G12A等，其中k-ras G12C占比约40%以上。在近半个世纪以来，K-ras一直被誉为不可成药的靶点，直到2021年5月28日以及2022年12月12日FDA相继批准索托拉布（Sotorasib）与阿德格拉西布（Adagrasib）用于K-ras G12C突变的晚期非小细胞肺癌的二线治疗，这一局面才被打破。

前者代表性的CodeBreak100临床研究的结果表明，索托拉布对k-ras G12C突变的晚期非小细胞肺癌的有效率为37.1%，中位PFS与OS分别为6.8m与12.5个月，毒副反应主要为腹泻，恶心，乏力，关节痛以及肝功能异常，3度以上严重毒副反应的发生率不超过20%。

除此以外，KRYSTAL研究的数据则进一步证实另一款k-ras G12C抑制剂阿德格拉西布除了对一般人群有效以外，对脑转移的患者也表现出一定的疗效。所有这些证据都表明，分子靶向治疗已经成为了k-ras G12c突变晚期肺癌患者的重要选择模式，只是在当前临床进行方案选择时需要考虑分子靶向药物的性价比以及药物的可及性。

2.k-ras的患者能不能使用免疫治疗

尽管分子靶向治疗已经成为了K-ras G12C突变晚期肺癌的标准治疗模式，但是其有效率仅30%，中位PFS以及OS仅为半年与1年，表明其疗效还有待进一步提升。此外，即便是对于一部分有效的患者，最终还是会出现耐药，虽然目前还未完全阐明k-ras G12c抑制剂的耐药机制，但是初步的研究数据表明其耐药机制远比想象的复杂。另外，由于这些药物获批的时间较短，对于临床治疗而言，药物的长期毒副反应也是一个需要重视的问题，尤其是在与免疫治疗序贯使用时，所以对于K-ras G12C突变的晚期肺癌患者而言，临床治疗方案的选择其实是需要权衡利弊。

与此同时，由于免疫治疗单药已经成为了晚期肺癌的标准治疗模式，所以也将很容易将免疫治疗与分子靶向治疗进行比较了。从二线治疗的角度而言，尽管分子靶向治疗与免疫治疗各有其自身的特点，但是无论从追求短期有效率的角度（分子靶向治疗有效率较高，尤其适用于肿瘤负荷比较重需要快速缓解症状的患者以及一些特殊人群比如脑转移等），还是考虑长期疗效（口服索托拉布治疗的晚期肺癌患者2年的生存率能够达到32.5%，这一数值其实也是优于免疫治疗单药的26.7%，而且其疗效还不受PD-L1表达水平的影响），分子靶向治疗可能都是治疗的首选，所以这也很可能是在二线治疗上包括NCCN以及ESMO在内的权威指南推荐一致推荐索托拉布与阿德格拉西布的主要原因。

而在一线治疗上，目前实际上是没有前瞻性的临床研究专门探讨k-ras突变晚期肺癌患者接受免疫治疗的疗效与安全性，但是从一些回顾性研究的结论中还是可以看出，类似于其它驱动基因阴性的人群，k-ras突变的患者也能从免疫治疗的一线治疗中获益，而且PD-L1阳性的患者相比于PD-L1阴性的患者获益会更多，这一趋势在PD-L1高表达（≥50%）的患者中则更明显，这也很可能是包括NCCN与ESMO在内的权威指南一线推荐K-ras G12C突变晚期肺癌患者使用免疫联合化疗的主要依据所在。

3.一线免疫是选择单药还是联合

由于k-ras突变的患者容易出现PD-L1高表达，所以，对于k-ras突变的患者如果PD-L1≥50%的话是选择使用单药还是联合治疗其实也是一个需要思考的问题。尽管目前也没有专门的研究探讨这部分患者合适的治疗模式，但是一些回顾性研究的结果表明对于这部分患者而言，即便是选择使用免疫治疗单药也能取得与联合治疗（免疫治疗联合化疗）类似的效果，尤其是在同k-ras野生型的患者相比时，这一差别就更加明显了 。

因此，对于k-ras突变合并PD-L1≥50%的患者，在一线治疗上选择使用免疫治疗单药可能就已经足够，除此以外，比较适合的模式可能也就是免疫治疗联合化疗了。

结语

随着近年来免疫治疗以及分子靶向治疗的飞速发展，即便是对于以往一些认为无成药性的靶点，比如K-ras突变，现在也有了更多的治疗选择，从而为更多的患者带来信心与希望。但是由于发展较快，药物获批的时间不长，有效率不高，所以k-ras突变的治疗在当前还存在一些问题，比如治疗模式的优化，耐药机制的阐明，预测疗效的标志筛查等，只有这些问题得到解决，K-ras突变的治疗才能变得更加精准以及个体化，从而为更多的患者带来生存获益。