注意“湿疹”度普利尤单抗可能潜在的副作用

度普利尤单抗（dupilumab）是一种靶向白介素 4 受体 α 亚基的单克隆抗体，是一种人单克隆 IgG4 抗体，通过与 IL-4Ra 受体亚基结合的形式影响细胞转录，从而抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）信号转导。主要用于治疗中重度特应性皮炎。这个药通常被部分患者朋友误以为是治疗一般“湿疹”特效药。

近期有文章报道在使用度普利尤单抗治疗后出现皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell cymphoma，CTCL）和蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）的病例。

一位 65 岁的牙买加男性患者，因“全身弥漫性棕色至紫红色斑块伴鳞屑瘙痒 2 个月”就诊。组织病理显示：表皮海绵状水肿，嗜酸粒细胞浸润，提示湿疹样皮炎改变。给予度普利尤单抗 300 mg/2 周治疗。治疗初期，患者瘙痒及鳞屑明显减轻。然而，在治疗 6 个月（5 个维持疗程）后，患者出现了不同形态的新发皮疹（图 1）。

再次从头皮、前胸、背部多部位取组织进行病理检查（图 2A、图 2B），提示非典型 CD4+ 淋巴细胞浸润伴亲表皮性（图 2C）。免疫组化提示 CD2、CD3 和 CD25 阳性淋巴细胞浸润性表达，CD30+淋巴细胞＞25%（图 2D），ALK-1 阴性。辅助检查提示：乳酸脱氢酶升高，嗜酸性粒细胞增多和白细胞轻度减少，外周血流式细胞术、人类免疫缺陷病毒和人嗜 T 淋巴细胞病毒 Ⅰ/Ⅱ型均为阴性。综合上述，考虑诊断为 “原发性皮肤 CD30+ MF，不伴有大细胞转化”。停用度普利尤单抗，给予类固醇局部治疗后，病情仍持续快速进展。

CTCL 的临床表现与湿疹通常难以与区分，其诊断往往需要重复活检。虽然目前有很多相关病例的报道，但其中机制仍不明确。本例中，患者湿疹皮损消退后，出现了蕈样肉芽肿 皮疹，我们考虑这是由蕈样肉芽肿诱导的自发性湿疹。自体湿疹化（autoeczematization）是指细胞因子的扩散和从一个炎症过程中对 T 细胞的刺激增加，引起远隔部位皮肤的炎症反应。我们推测，度普利尤单抗可能是 通过清除了其邻近的自体湿疹从而揭开了掩盖蕈样肉芽肿 的“面纱”。虽然没有与蕈样肉芽肿 相关的自体湿疹的报告，但这两种疾病具有共同的免疫学特征：循环 T 细胞增加，白细胞介素 2 和白细胞介素 13 表达上调。

虽然尚不清楚患者在出现广泛湿疹之前是否已有蕈样肉芽肿，但我们推测亚临床蕈样肉芽肿引发了自体湿疹反应，因此很难在初次就诊时精确 蕈样肉芽肿的取样位置。只有当湿疹在经过度普利尤单抗治疗几个月后得到改善时，才能识别蕈样肉芽肿斑片和斑块。本例报道的现象值得在过去和未来的度普利尤单抗相关蕈样肉芽肿病例中进一步观察和研究。

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