中心型肺癌——放射外科(Radiosurgery，RS)治疗

2024年04月23日 · 来自专栏肿瘤放射外科治疗学

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周围型肺癌——放射外科(Radiosurgery，RS)治疗

郑州市肿瘤医院/郑州三院放疗科主任王刚教授和血液科主任王羽教授来我科参观交流儿童肿瘤及白血病放疗

中心型肺癌

目前，放射外科已成为不可手术的早期周围型非小细胞肺癌(NSCLC)的首选治疗方式。然而，对于早期中央型NSCLC，放射外科SBRT治疗尤其是其剂量分割模式仍存在很大争议2006年 Timmerman 报道中心型肺癌采用类似周围型NSCLC的60Gy/3f 分割剂量治疗，发现了较高的严重毒性发生率，表现了中心型肺癌不适宜采用太高的单次剂量分次模式。近来，随着对早期肺癌放射外科治疗的研究深入，给予中央型NSCLC风险调整的剂量分割模式，降低单次量，BED10≥100Gy仍可以获得较好的疗效及可耐受的毒性反应，因此此区可从放射外科治疗“禁飞区改称为放射外科治疗的“慎飞区”。目前，关于中心型肺癌放射外科治疗的前瞻、多中心临床研究证据有限，其最佳剂量分割模式仍在探索中。

1.中心型肺病的定义

目前，各研究对中心型的定义稍有差异：

①RTOG 0236对中央型肺瘤的定义是，在各方向上距离支气管树 PBT、气管降嵴、左右主支气管、叶支气管和段支气管开口）2cm以内的肺癌为中央型。

②MDACC 胸部放疗组及国际肺癌研究协会(IASLC)推荐定义：肿瘤位于纵隔关键结构包括 PBT、食管、心脏、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经 2cm 内为中央型。

③研究中心型肺癌放射外科治疗的剂量分割模式的 RTOG 0813 定义：除了在各方向上距离 PBI2cm 在内病灶外，还包含紧邻纵隔或心包胸膜的病灶。

尽管各研究稍有差异，但均为选择出接受放射外科治疗可能出现严重毒性反应的患者，更好地掌握放射外科治疗早期NSCLC的适应证和最佳剂量分割。

2.中心型肺癌放射外科治疗剂量分割模式疗效、安全性与疗效

早在2006年，Timmerman等研究报道中心型肺癌接受60~66Gy/3f的照射3~5 级不良反应发生率是周围型肺癌的11倍，使中心型肺癌成为放射外科治疗早期肺癌的“禁飞区”。Fakiris在2009 年更新了这一临床研究结果70 例患者3年LC为88.1%，22 例早期中心型肺癌患者中位生存24.4个月，与周围型肺癌的33.2个月相比无显著性差异，但3~5 级不良反应发生率仍高达周围型肺癌3倍。各医疗中心对此类患者更是摒弃这种分割模式照射。而后陆续有回顾研究报道，此类患者接受放射治疗单次剂量4~8Gy时耐受较好。

（1）国内夏廷毅教授等早期采用体部γ刀成射外科治疗9例中心型肺癌，PTV受50Gy，GTV70Gy/10f(BED₁₀=119Gy)照射，3年LC约 90%，未见4-5级不良反应。袁智勇教授等最早采用射波刀给予17例早期中央型 NSCLC患者中位56Gy/5f(BED₁₀=118.7Gy)照射，同时根据患者肿瘤位于不同PBT区的进行剂量分割建议，1例患者局部发，未见 4~5 级不良反应。

(2)北美MDACC则突破禁区，给予 100 例中心型肺癌患者(81例T_1~2，19 例单个复发病灶，不包含直接侵及PBT或纵隔结构的病灶)放射外科治疗50Gy/4f(BED₁₀=112.5Gy)或危及器官限量不能满足时采用 70Gy/10f(BED₁₀=119Gy)照射，中位随访 30.6个月，3年LC及OS分别为 96.5%上70，5%，最常见不良反应为2~3 级胸壁疼痛和放射性肺炎，无 4~5 级不良反应。

(3)欧洲尤其荷兰在早期中心型肺癌放射外科治疗方面做了系列研究，最先根据T分期和与周围危及器官的关系选择风险调整的剂量分割模式，采用 7~11野的适形放疗技术对中心型肺癌采用60Gy/8f(BED₁₀=105Gy)照射，共纳入63 例早期肺癌患者，3年LC为 92.6%，3年OS为64.3%与入组的445例周围型相比没有显著性差异：分别有2例患者发生3级胸壁疼痛和3级呼吸困难没有4级和明显的5级不良反应，有9例患者死于心肺疾病是否与放疗相关不明。随后采用 VMAT同样剂量分割治疗80例中心型肺癌，也获得较高的局控和可耐受的毒性反应。2013年Senna 教授等荟萃分析了20项研究的563例中心型肺癌(其中315例早期中央型NSCLC)接受放射外科治疗：结果显示，肿瘤接受BED₁₀≥100Gy时LC为85%＜9%的患者发生3~4级不良反应。虽然荟萃分析纳入的各研究间在放射外科治疗实施的放疗设备、计划、处方剂量及毒性评价标准存在异质性但仍提示对此类患者给予调整的剂量分割模式在BED₁₀≥100Gy时可获得较满意的疗效。

(4)针对早期中央型NSCLC(不包含紧贴或侵及纵隔结构的病灶)的放射外科治疗的剂量爬坡RTOG 0813临床研究，旨在探讨适合中心型肺癌的分割模式和耐受剂量。目前已报道2年的随访结果，其中I期研究结果显示60Gy/5f(BED₁₀=132Gy)/2周方案为最大耐受剂量，7.2%的患者出现了剂量限制不良反应，Ⅱ期研究结果显示此方案(含单次11.5Gy)2年LC为88%-89%，PFS为54%-55%，0S为72%~74%，11.5/12Gyx5f的剂量分制模式显示出较高的局控和可耐受的毒性，还需要长期随访观察疗效和不良反应。

因此，对于接受放射外科治疗的早期中央型NSCLC患者，在满足正常危及器官限量条件下，应根据患者的一般情况、肿瘤特点及本中心的技术设备等权衡毒性反应和疗效。2017年ASTRG及ASCO最新指南同样推荐，对中心型肺癌放前外科治疗建议给予大于3次分割(例如4次或5次)。多项研究显示，依赖肿瘤位置选择的剂量分割模式不是OS的独立预后因素，因此为这类患者选择风险调整的剂量分割模式同时兼顾BED10≥100Gy，同样能取得不劣于周围型肺癌的效果。

3.中心型肺癌不良反应

由于中心型肺癌与纵隔正常器官的位置关系，接受放射外科治疗时相比于周围型肺癌不良反应发生率高，尤其是4~5级不良反应。由于各研究的质量和纳入患者例数等限制了治疗相关不良反应的精确描述。评估严重不良反应的发生除了分析剂量分割模式及限量外，还需要考虑患者治疗前的一般情况、基础疾病、肿瘤特点及既往治疗等。

多项研究报道此区域病灶因接受照射剂量高严重不良反应发生率相应增加。Timmerman等报道的Ⅱ期临床研究结果中，22例不可手术的I期中心型NSCLC 患者接受60~66Gy/3f(BED₃=460~550Gy)的照射，4例(18%)患者发生致死性毒性反应。2012年新英格兰杂志报道的一例中央型肺癌患者接受50Gy/5f照射(BED₃=217Gy)，8个月后患者发生致死性中央气道坏死。荟萃分析结果显示，给予肿瘤放射外科治疗BED₃＞210Gy的照射治疗相关死亡率为3.6%，而BED₃＜210Gy 时治疗相关死亡率仅1.0%，发生治疗相关死亡率的中位时间为7.5个月。随后，其他研究也陆续报道了5级支气管狭窄及出血等反应的发生，接受剂60Gy/4f(BED₃=360Gy)、48Gy/4f(BED3=240Gy)不等，学者们普遍认为给予中心型肺癌处方剂量BED₃≥210Gy时治疗相关死亡发生率增高。总的来看，致死不良反应在接受BED₃≥210Gy的治疗后发生率会升高，且多发生在1年内。

另外，这些患者放射外科治疗后接受后续侵入性治疗或操作也会增加治疗相关死亡率。Song及Bral等研究均报道了一例放射外科治疗中央型病灶，最后死于对治疗后支气管狭窄进行干预的患者。启示我们，中心型肺癌患者接受放射外科治疗后的支气管或纵隔其他器官对应激的反应和修复能力可能都会受到影响，进行侵入性操作或治疗可能会促进严重不良反应的进展或导致死亡，因此对此类患者对治疗后的毒性反应进行干预或者进行纵隔器官疾病的治疗或检查时，一定要了解与放射外科治疗的间隔时间及治疗后的急慢性反应。

4.中心型肺癌放射外科治疗危及器官限量

放射外科治疗早期肺癌不同分割模式下危及器官限量不同，采用 MDACC 的两种剂量分割模式时可以参考其分割模式下的限量。另外，也可参考NCCN 指南或RTOG试验的限量，相比来说MDACC(表8-3)的危及器官限量要比NCCN(表8-6)或RTOG 保守。荷兰VUmc(表8-7)对食管心脏、气管、主支气管、脊髓进行最大量限制，对大血管未规定。

二、超中央型肺癌

以往鉴于紧贴或侵及纵隔正常器官的病灶接受放射外科治疗5级毒性反应的发生较高，多项研究将“真正中央肿瘤”(too central tumors)排除组外，学者们认为给予此区肿瘤风险调整的剂量分割照射仍可能发生致命不良反应。一直以来对于“真正中央肿瘤”(too central tumors)也没有明确的界定，著名的 RTOG 0813 研究也没有此类患者入组。2015年斯坦福大学Chaudhuri等教授出“超中央型”肺癌的概念，许多研究者也普遍认为超中央型强调肿瘤与PBT或纵隔结构尤其食管的紧密及范围关系，区别定义中心型的超高危和高危区域，从而相应选择更合适的剂量分割，对提高中心型的疗效及降低毒性反应具有很大意义。

1.超中央型肺癌定义

超中央型肺癌定义为GTV/ITV 毗连任何关键危及器官(气管、主支气管、中间段支气管、食管和心脏)。欧洲和北美存在区别，欧洲认为PTV 紧贴或累及气管和主支气管(右侧不包括中间段及以下)就是超中央型。北美关注所有关键危及器官与 GTVTV 的关系，一般定义超中央型为 GTV 紧贴或累及纵隔关键危及器官，并有相当范围，如PBT及食管等。

2.超中央型肺病研究进展

超中央型肺癌的概念近年来才被提出，有报道采用放射外科治疗BED₃=144Gy治疗后5个月发生气管食管溃疡和BED₃=209Gy治疗后7个月支气管而死亡的患者，按目前定义即为超中央型。超中央型的病灶较一般中心型肺癌更易发生放射外科治疗相关的严重致死毒性。贴近肿瘤的纵隔结构相比于远离肿瘤的危及器官会接受更高的照射剂量是最直观的原因之一，另外，肿瘤紧贴或侵及PBT或许改变了大气道和纵隔结构的完整性和对放疗的反应，均可能导致超中央型肺癌接受放射外科治疗时发生较高的毒性反应。因此，MDACC不推荐放射外科者治疗直接侵及或紧贴PBT及其他关键纵隔结构病灶，就目前基于光子的放射外科治疗设备和影像引导方式，肿瘤与纵隔关键结构距离5~10mm可考虑行放射外科治疗。有研究报道中心型肺患者接受放射外科治疗，发生2级以上食管毒性副应患者中，超过50%存在PTV与食管重叠。因此，对这类患者期望通过采用更低的单次分割剂量来降低超中央型肺癌放射外科治疗的不良反应。

(1)荷兰VU大学医学中心回顾分析了 47例超中央型肺癌患者(包括Ⅰ~ⅢA 及复发患者)接受60Gy/12f(BED₁₀=90Gy)照射，3例患者局部复发，21%的患者发生可能与放疗相关的5级毒性，其中15%发生致死性出血，具体原因还需大宗档本进一步研究。目前欧洲对低危的超中央型患采用此方案，对于身体评分差的高危的超中央型肺癌患者则会采用长疗程 60~65Gy/2.6~3Gy的分割方案。

(2)斯坦福大学分析的34例中心型病灶中有6例为超中央型肺癌，并按气管、主支气管和叶支气管进行分区将肿瘤位于的相应区域分别称为generation 0、generation 1和generation 2。给予50Gy/5f和50Gy/4f(BED₁₀=100~112.5Gy)两种分割方式，2年OS为80.0%，2年LC为100%且无2级及以上不良反应。纽约大学除了按肿瘤GTV 是否紧贴PBT结构分组患者外，还通过GTV与PBT的距离是否大于1cm，来区分放射外科治疗中心型肺癌的高危区和超高危区。18例患者肿瘤紧贴PBT即超中央型，放射外科治疗中位处方剂量为45Gy/5f(BED₁₀=85.5Gy)，其中有4例患者在接受45~50Gy/5f照射1年内发生放射外科治疗相关的死亡，2例死于肺炎所致的败血症和呼吸衰竭，2例死于肺出血且这2例患者均在放射外科治疗同时接受贝伐单抗治疗。肿瘤紧贴PBT组的放射外科治疗相关的死亡风险显著高于肿瘤不紧贴 PBT 组，肿瘤距离 PBT＜1cm 的患者3 级不良反应的发生率也显著高于肿瘤距离PBT＞1cm的患者，两组 OS 和 LC 无差异。这也进一步说明中心型肿瘤与PBT距离关系是影响毒性反应发生的关键因素，放射外科治疗中心型病灶时，推荐分亚区选择合适的剂量分割模式。另外，肿瘤紧贴PBT组中，其他2例接受贝伐单抗治疗但与放射外科治疗分别间隔5个月和10个月，以及肿瘤不紧贴PBT组6例接受VEGF抑制剂治疗与放射外科和治疗间隔1年以上的患者，均未发生3级以上不良反应。因此，本研究还警示放射外科治疗同时或短时间内接受抗VEGF药物治疗的超中央型肺患者要尤为小心。

（3）袁智勇教授团队回顾分析自2006年来射波刀放射外科治疗的80例距PBT2cm的早期中央型NSCLC，根据肿瘤与PET及气管的关系采用三种分组模式分成超高危组(即超中央型)和高危组 ① GTV 紧贴PBT和气管：是(37 例)/否(43 例) ②GTV距离PBT：＜5mm(50例)/＜5mm(30 例) ③ PTV重叠PBT是(53例)/否(27例)。同时，给予风险调整的剂量分割模式，超高危组即超中央型肺癌中位放疗剂量为56Gy/7f(BED₁₀=100.8y)而高危中心型则为60Gy/6f(BED₁₀=120Gy)，3年LC为95.6%，3年OS及CSS 分别为51.7%和63.6%。局部复发2例在超高危组，1例在高危组，仅1例肺功能较差的患者发生5级放射性肺炎，两组 OS、LC、毒性反应均无显著性差异。这提示我们可以对不同中心型肺癌区别给量，均能获得满意的疗效和可耐受的毒性。另外，研究发现，相比于高危组肺癌，超高危组的远处转移率明显升高，可能这组患者肿瘤紧贴或累及纵隔结构从而改变纵隔结构及微环境，利于其向远处播散。因此，放射外科治疗与系统治疗(化疗或免疫治疗)的联合应用是否会让这组患者获益，以及如何联合等问题，需要大样本、前瞻性的临床研究去寻找答案。

（4）2017年最新ASTRO及SCO推荐指南对高危中心型肺病(例加肿瘤紧贴或侵及食管重PBT建议给予6~15次分割放疗或者常规分割放疗，ESTO也不推荐给予超中央型肺癌单次高量的放射外科治疗(表8-8)。