放射性口腔粘膜炎的预防与处理

湖北省临床重点学科建设单位-武汉市第六医院肿瘤科

人工智能＋医药创新发展会——TOMO放疗在血液肿瘤的临床应用-甲辰龙年三月十八(四十有九/49Y)

常见放疗副反应与放疗剂量的关系

1、放射性口腔粘膜炎

放射性口腔黏膜炎（radiotherapy‐induced oral mucositis，RIOM）是电离辐射干扰口腔上皮细胞的正常更新而导致的急性黏膜损伤，是头颈肿瘤放射治疗中最常见的不良反应之一。

RIOM的常见症状包括局部疼痛、口干、进食困难、味觉障碍等，严重时还可能出现全身症状，如发热、乏力等。此外，RIOM可能引起免疫防御下降、口腔菌群失调、感染风险增加，尤其是免疫功能严重低下的患者，败血症的发生风险可能增加。RIOM常发生于颊部、唇部、舌侧缘、舌背、舌腹、口底和软腭等部位的黏膜，表现为红斑、糜烂、溃疡、出血，甚至坏死等。

2、RIOM的严重程度的相关因素

RIOM的严重程度与多种因素密切相关，如照射剂量、联合治疗模式等。

（1） 照射剂量

a. 常规分割照射条件下，当累积照射剂量＜10Gy，口腔黏膜出现红斑，伴随轻至中度的疼痛，但尚未出现明显的溃疡性改变；

b. 当累积照射剂量达到16~22Gy，口腔黏膜上皮完整性被破坏，出现糜烂充血，疼痛感增加；

c. 当累积照射剂量＞30Gy，口腔黏膜出现广泛红斑、溃疡和伪膜覆盖，严重时诱发黏膜出血或坏死，常伴中度或重度疼痛，影响患者正常进食和睡眠。

d. 50～70Gy及以上剂量照射后，有舌乳头萎缩，涎腺萎缩，口腔干燥，黏膜疼痛，味觉障碍，舌灼痛，这些症状常常不可逆转。

口腔黏膜的照射剂量和照射体积是影响RIOM严重程度最关键的因素，但RIOM的剂量‐体积参数预测模型尚未达成共识。多数专家认为，口腔黏膜照射剂量超过30~40Gy，受照射体积越大，重度RIOM的发生率越高。口腔黏膜照射剂量‐体积参数 V30 Gy＞73%，重度RIOM发生风险显著升高（OR=10.24）。当口腔黏膜累积照射剂量＞39Gy时，RIOM的持续时间超 过3周的比例增加。

（2）分割方式

剂量分割方式也是RIOM的重要影响因素，包括常规照射、超分割照射、加速超分割照射等。照射方式不同，RIOM发生率和严重程度不同。2级以上的RIOM发生率，在常规照射患者中仅23%，而在加速超分割照射患者中高达75%。重度 RIOM的发生风险，在常规照射患者中，也显著低于非常规分割照射（超分割或加速分割）患者（24.1%∶35.2%）。

（3）联合用药：

①放射治疗联合化疗药物：放化疗综合治疗策略是局部晚期头颈恶性肿瘤的标准治疗方案。化疗相关黏膜炎与RIOM叠加，显著增加了重度RIOM的发生率、严重程度和持续时间。头颈肿瘤术后瘤床照射患者中，同期放化疗患者重度RIOM发生率远高于单纯放疗组（62%∶37%）。在同步放化疗序贯辅助化疗疗程中，仍有高达21%的患者出现持续重度RIOM。不同化疗药物诱发重度RIOM的风险不同。IMRT联合铂类同步化疗，卡铂、奈达铂出现≥3级RIOM的风险显著低于顺铂。

②放射治疗联合靶向治疗：放疗联合分子靶向治疗可能加重RIOM。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在口腔黏膜上皮广泛表达。靶向EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗和尼妥珠单抗，是头颈鳞癌同步放疗的指南推荐药物。EGFR单抗分别与放疗或同步放化疗联用时，重度RIOM发生率显著升高。③放射治疗联合免疫治疗：放射治疗联合免疫治疗是否加重RIOM尚无明确结论。在帕博利珠单抗联合放疗疗程中，32%的局部复发头颈鳞癌患者出现重度RIOM。阿维鲁单抗联合放化疗与放化疗的RIOM发生率无明显差别。

3、 RIOM如何预防？

防治原则：重在预防、减轻症状、促进愈合。

预防RIOM的方法，包括优化放射治疗计划、保持口腔清洁、营养素摄入、药物预防等。

1.优化放射治疗计划

高RIOM风险的头颈肿瘤患者，在放疗定位时可辅助使用口腔支架、牙胶、颊舌保护器等，以减少正常口腔黏膜受到不必要的照射；在进行靶区设计时可勾画口腔黏膜，避免热点落在口腔黏膜，口腔平均剂量应限制在45Gy以下；尽量降低非靶区内口腔黏膜剂量，应尽可能控制在40Gy以下。

2.保持口腔清洁

基础口腔护理有利于患者保持口腔清洁卫生，大多数专家认为，生理盐水或碳酸氢钠含漱有助于维持口腔清洁，能有效预防RIOM。氯己定含漱液存在争议，因此不推荐用于预防RIOM。

3.营养干预及营养素补充

（1）营养风险筛查：放疗前基线评估为营养不良的患者，重度RIOM发生风险显著增加。

（2）早期营养干预：放疗早期即启动营养干预的患者，治疗期间的营养评分明显改善，重度RIOM的发生率显著下降。

（3）营养素摄入：营养素分为七大类，即蛋白质、脂类、碳水化合物、矿物质、膳食纤维、维生素和水。其中，维持蛋白质摄入量是降低重度RIOM发生风险的重要预防措施。

谷氨酰胺是人体最丰富的游离氨基酸。口服谷氨酰胺能显著减轻RIOM严重程度，缩短持续时间，减少阿片类镇痛药的用量，降低鼻胃管置管率和治疗中断的发生率。因此，专家建议口服谷氨酰胺预防RIOM的发生。

其他营养素也可用于预防RIOM的发生：适量补锌可减少RIOM的发生，降低严重程度；维生素E油性溶液含漱，可降低RIOM的发生率；蜂蜜含漱吞服能显著降低中重度RIOM发生率，缓解疼痛。

4.药物预防

（1）抗炎药物：苄达明是局部作用的非甾体抗炎药，具有局部麻醉和镇痛作用。苄达明漱口水能有效预防及降低RIOM严重程度。因此，专家推荐使用苄达明漱口水预防RIOM。

（2）抗氧化药物：活性氧是RIOM病理生理过程中的重要中间产物，有效的抗氧化治疗有助于阻止RIOM的发生发展。每天静脉注射抗氧化剂 avasopasem manganese（GC 4419）可以有效降低RIOM的严重程度，缩短持续时间。但此药尚未在国内上市，专家暂不推荐用于RIOM的预防。

（3）细胞因子：帕利夫明（palifermin）是一种具有多效性的重组人角质细胞生长因子，每周静脉注射显著降低重度RIOM的发生。但也有研究得出相反的结论，帕利夫明并不能显著降低患者RIOM的发生率及缩短持续时间。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte‐ macrophage colony stimulating factor，GM‐CSF）具有促进伤口愈合及修复黏膜屏障的作用。局部预防性使用GM‐CSF（漱口后吞服）可降低RIOM的严重程度，但皮下注射 GM‐CSF（250μg/m² ，每周3次）不能降低RIOM的严重程度及改善患者的症状。鉴于目前研究结论不统一，因此尚无足够的证据支持使用帕利夫明或GM‐CSF来预防RIOM。

（4）黏膜保护剂：硫糖铝可覆盖在口腔黏膜上而起到减少口腔黏膜损伤及刺激的作用，但局部及全身用药均不能有效减少RIOM的发生。因此，专家不建议用于头颈肿瘤放疗患者RIOM的预防。

（5）沙利度胺：沙利度胺可通过阻断核因子κB （nuclear factor‐κB，NF‐κB）活化及抑制肿瘤坏死因子‐α（tumor necrosis factor‐α，TNF‐α）的产生来治疗RIOM。同步放化疗期间每晚服用75mg沙利度胺，可显著延迟RIOM 的出现，减少重度黏膜炎的发生。因此，专家建议放疗期间口服沙利度胺预防RIOM的发生，但对于妊娠患者及静脉血栓高危患者应避免使用。

（6）中药：中药及中成药具有清热解毒、益气养阴、滋阴生津的作用，可预防 RIOM的发生及减轻患者症状。中成药双花百合片（4片/次，3次/d，服用7周）显著延迟RIOM的发生，降低RIOM的发生率及减轻RIOM严重程度。康复新液漱口后吞服也显著降低RIOM的发生率及严重程度。专家建议可合理使用中药及中成药预防RIOM发生。

5. 激光预防

低能量激光治疗（low level laser therapy，LLLT）可减少炎性因子的表达，促进口腔黏膜炎的愈合，已被证实可推迟RIOM的发生，并降低其严重程度。在老年头颈肿瘤患者中， LLLT也可降低严重RIOM的发生率和持续时间。专家建议对于接受放疗或放化疗的头颈肿瘤患者，可使用合适参数的口腔内LLLT预防RIOM，但口腔肿瘤患者需谨慎使用。

放疗时口腔黏膜炎预防

患者应注意：

（1）放疗前准备

检查口腔:治疗开始前, 治疗龋齿,修复破损的牙齿或义齿；

戒烟酒；

（2）选择合适的漱口液

步骤：用0.9%的生理盐水500ml+地塞米松20mg+维生素B12+庆大霉素15mg+利多卡因20mg。漱口前将漱口液摇匀，先含一口漱口液在嘴里，头稍向后仰，并向外呵气，可使咽喉部达到清洗。再闭口；用力鼓起腮帮子，使漱口液在口腔内充分接触牙面、牙龈和粘膜。同时利用水的冲力，反复冲击整个口腔，片刻后再吐出、使储留在牙齿各部位、牙间隙、唇颊沟等地方的食物残渣被清除。重复几次，可使口腔内细菌和食物残渣数量大大减少。若不能耐受漱口水的药味，可略缩短含漱时间。要注意的是每次漱口前要将漱口水摇匀。如若戴有活动义齿应先取下义齿再含漱，同时将义齿洗刷干净。

（3）营养支持

进食高热量、高蛋白、高维生素且易消化的流质或半流质饮食，可将食物煮烂，多喝汤， 鼓励多饮水，每日至少2000ml。

（4）避免吃过热、过硬、过酸或过甜的食物，多吃水果蔬菜等！

（5）其次刷牙需要使用软毛牙刷，以及含氟牙膏进行刷牙。还需要加强漱口保持口腔卫生清洁，需要避免口腔干燥，可以使用促进口腔黏膜恢复的康复新液含漱。再者，需要注意多嚼一些无糖口香糖，可以减少张口困难症状，多喝温开水。