儿童弥漫性内在性脑桥（桥脑）神经胶质瘤（DIPG）：治疗更新

2024年07月01日 · 来自专栏胶质瘤

566人已读

儿童弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤（DIPG）：治疗更新

脑桥

Pontine brain

脑桥，又称桥脑，具有调节呼吸节律的作用，是脑干部的一部分。位于延髓和中脑之间，前、后缘有横沟分界。脑桥的腹侧面积脑桥基底，内有大量的横行纤维，连接小脑半球，也有一些纵行的神经纤维。

脑桥介于中脑与延髓之间，分为腹侧的基底和背侧的被盖部。

脑桥腹侧面宽阔膨隆，称脑桥基底。其上缘与中脑的大脑脚相接；下缘借脑桥延髓沟与延髓相续。在脑桥延髓沟内自内向外依次有展神经、面神经和前庭蜗神经根出脑。腹侧面正中有一纵行浅沟，称基底沟，容纳基底动脉。腹侧面有大量的横行纤维，向两侧逐渐变窄，移行为小脑中脚或脑桥臂，转向背侧进入小脑。移行处有大的三叉神经根附着，通常把此根视为脑桥腹侧面与小脑中脚的分界线。脑桥基底部为联系大、小脑皮质间的中继站。

延髓、脑桥与后方小脑的交角处，临床上称为脑桥小脑三角，前庭蜗神经恰位于此处，具有重要临床意义，当该处有肿瘤压迫前庭蜗神经纤维时，可出现听力障碍和小脑损害的症状，同时肿瘤还可压迫面神经、三叉神经、舌咽神经和迷走神经，产生相应的症状。脑桥的前端狭细，为脑桥与中脑的移行部，称菱脑峡，此处可见左右小脑上脚或称结合臂，自小脑行向前下。左右结合臂之间有前髓帆，滑车神经于前髓帆内交叉后，在中线两侧出脑，出脑后绕过大脑脚，再到脑干腹侧。滑车神经是惟一的一对自脑干背面出脑的神经。

自脑桥出入的脑神经有三叉神经、展神经、面神经和前庭蜗神经。三叉神经根在脑桥基底部与小脑中脚交界处出入脑桥，展神经、面神经和前庭蜗神经的根，自内向外位于延髓脑桥沟内。展神经靠内侧，距正中线4～5cm，前庭蜗神经在最外侧，恰居脑桥小脑三角处。面神经在前庭蜗神经的内侧，它与前庭蜗神经之间有细小的中间神经。

脑桥出血

多突然发病，剧烈头痛、头晕、呕吐、倒地，并于数分钟内意识丧失，进入深度昏迷。出血往往自一侧脑桥开始，表现为交叉性瘫痪，即出血侧面部瘫痪和对侧上下肢弛缓性瘫痪。头和两眼转向非出血侧，呈“凝视瘫肢”状。少部分(约占20%)患者可局限于此类小范围出血；大多数则迅速波及对侧，出现两侧面部和肢体均瘫痪，双侧病理征阳性，头和两眼回到正中，两侧瞳孔极度缩小，呈针尖样(此为特征性表现，系由脑桥内交感神经纤维受损所致)；常持续高热，并可使延髓呼吸中枢受影响而早期出现呼吸困难。危重者很快出现呼吸不规则，血压下降，双侧瞳孔散大，对光反射消失，死亡率高。

脑桥出血的诊断要点：

1)中老年患者，急性起病，病情进展迅速，有脑血管病发病的危险因素，如高血压、动脉粥样硬化等；

2)重症脑桥出血的特征性临床表现：起病时及24小时内可出现意识障碍、中枢性高热、呼吸障碍、四肢瘫或交叉瘫、针尖样瞳孔缩小、眼球浮动(ocularbobbing)等，临床症状复杂，多合并应激性消化道出血、感染、多脏器功能衰竭等并发症；

3)确诊主要依靠影像学检查，如颅脑CT、MRI。出血部位、出血量是影响预后的主要因素。

弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)

全脑全脊髓放疗/全中枢轴放疗（CSI）-髓母细胞瘤＆生殖细胞瘤＆室管膜瘤＆中枢白血病＆癌性脑膜炎

2021年 WHO CNS 5 中枢神经系统肿瘤分类概述

2023年11月14日发表于埃及神经外科杂志

摘要

背景

本综述探讨了弥漫性内在性脑桥胶质瘤 (DIPG) 的诊断和治疗如何发展和改进。

主体

作者利用 2000 年至今的各种来源汇编了儿科人群中弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤的信息。其中包括以下主题：诊断程序、分子分析、立体定向活检、放射治疗和其他治疗。从历史上看，弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤在解剖学上接近关键的脑干结构，因此无法进行活检，从而限制了诊断和分子分析。然而，随着立体定向活检技术的乐观兴起，确定基因和其他生物标记以进行有针对性的治疗变得更加可行。先前的研究已经确定了 80% 的 DIPG 病例中出现的组蛋白突变，并且人们对如何揭示由此产生的染色质修饰的影响进行了大量探索。例如，Panobinostat 和 ONC201 等新药显示出前景。

结论

立体定向活检技术的进步使诊断更加准确，为分子分析和靶向治疗开辟了更多途径。DIPG 需要更多探索以改善患者的治疗效果。

背景

简介和概述

弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 是一种位于脑桥腹侧的脑干神经胶质瘤。DIPG 是高级别神经胶质瘤 (HGG) 的一个亚群，占儿童中枢神经系统肿瘤的 20%和所有儿童肿瘤的 10%-15%。DIPG 是一种星形细胞瘤，根据世界卫生组织的定义，其级别为 II、III 或 IV。DIPG 是一种具有浸润性和弥漫性的脑干高级别（WHO III 或 IV）神经胶质肿瘤，无法通过手术切除。DIPG 的患者中位年龄为 6.5 岁，治疗后存活率较低，为 16-24 个月，90% 以上的患者在确诊后 2 年内死亡。此外，按性别考虑患病率时，男性发病率略高于女性。关于该肿瘤病因的理论与儿童时期脑组织发育速度快有关。位于 DIPG 起源区域的腹侧脑桥中的脑桥前体细胞在整个生命周期中有两个世代高峰。第一个高峰出现在婴儿期，而第二个高峰出现在儿童中期，这与 DIPG 的中位诊断年龄范围相同（6-7 岁）（图1）。

正文

诊断

关于诊断，3 种脑干功能障碍（脑神经功能缺损、协调功能障碍和锥体束病变）中的 2 种必须存在并持续 6 个月。此外，50% 至 66% 的脑桥必须受到浸润。DIGP 的浸润能力会导致邻近腹侧脑桥的解剖结构和白质束收缩和受压。这种压迫会产生各种临床表现和疾病症状。DIPG 通常影响脑神经 VI 和 VII，它们分别负责眼球运动和面部运动。这些脑神经受压会导致外展神经麻痹、眼球运动不协调和复视的早期症状。通常，这些症状在儿童确诊后一个月内出现。肿瘤进一步增大会导致共济失调、辨距障碍、构音障碍、巴宾斯基征和运动技能丧失等症状。一小部分儿科患者 (10%) 会出现脑积水症状。暗示诊断的其他症状可能包括不到 10% 的患者出现颅内压和运动/肌肉异常（张力增高、反射亢进、阵挛等）。直到最近，肿瘤对脑干的浸润性质使得活检被认为信息量不足，并且风险太大，没有医学依据。同样，大多数 DIPG 生物模型都来自尸检。因此，为了对疑似患有 DIPG 的儿童进行可验证的诊断，MRI（有无造影）显示出最大的成功率。DIPG 的放射学特征包括 T1 低信号和 T2 高强度肿瘤。具体而言，必须涉及 50% 的脑桥横截面积。通过脑脊液 (CSF) 获取循环肿瘤 DNA 是未来可能有助于 DIPG 诊断的努力。最后，从遗传学角度考虑，80% 的 DIPG 病例都包含 H3K27M 突变。该突变的特征是 H3K27 三甲基化的普遍丧失和随后的乙酰化，从而完全改变了染色质景观。其他可能与 DIPG 有关的已研究突变包括 H3.3G34R/V 中的 FBXW7 缺失和 H3.1K27M 中的 BCOR 突变。

分子分析

这些 DIPG 肿瘤组织的分子分析取得了重大进展，为区分儿童 DIPG 与成人 HGG 提供了实质性证据。具体而言，在某些儿童神经胶质瘤中已发现了组蛋白 H3.3 和 H3.1（分别为 H3F3A 和 HIST3H1B）编码基因中的致病突变 Lys27Met（K27M）和 Gly34Arg/Val（G34R/V），从而可以对 DIPG 创建生物学和临床上不同的子分类。80% 表现出 H3K27M 突变的 DIPG 病例需要重新归类为弥漫性中线神经胶质瘤，即 H3K27M 突变型。这种分子亚组尤其引人注目，因为其他儿童中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中的细粒度亚型分类已经为探索个性化治疗方法提供了可能。从获取实际恶性组织（活检）中获得的分子表型信息也可以为研究人员和医生提供有关治疗和预后的宝贵见解。由于 K27 位于翻译后组蛋白修饰的关键位点，H3K27M 突变对基因转录调控和 DNA 甲基化有严重影响。患有 H3 突变的患者往往表现出更具侵袭性的临床病程和对放射治疗的反应更差。了解组蛋白 H3 突变在 DIPG 中的临床意义后，分子分析有助于我们大大加深对弥漫性中线胶质瘤、H3 K27M 突变体机制的理解。除了肿瘤本身的分子组成外，最近对 DIPG 生物标志物的研究表明，肿瘤性 DIPG 细胞可能会向血液中释放多种可溶性分子（即核酸和蛋白质）。液体活检仅需微创技术即可分析血液和脑脊液中的这些生物标志物，可作为组织活检的可行替代方案。监测潜在生物标志物（如微小 RNA (miRNA)）的水平，可能有助于收集更全面的 DIPG 临床和分子评估。在一项初步研究中，MRI 诊断时从 DIPG 患者身上采集的血清样本显示出可区分的 miRNA 谱，从而展示出一种潜在的新诊断策略（图2）。

计算机断层扫描和磁共振成像

传统上，DIPG 的诊断仅基于临床评估和神经影像学发现（通常出现扩张/浸润的脑桥和基底动脉的包裹) 。MRI是最常用的检查方式；然而，计算机断层扫描 (CT) 也可能对 DIPG 的诊断有帮助。2019 年回顾性审查了 22 例 DIPG 病例（其中有组织样本），这些发现证实了成像技术与检测到的生物标志物的一致性。尽管这些 MRI 确认的发现，但相关研究表明，现代成像技术仅在典型的 DIPG 病例中才足够可靠，而非典型表现可能需要组织学确认诊断。对 MRI 成像分析解释一致性的评估显示，小儿神经外科医生之间存在很大差异，尤其是在非典型肿瘤表现方面。解释上的不一致同样导致了治疗方法的差异，因此揭示了 DIPG 诊断和治疗缺乏标准化。随着外科手术技术的现代化（即立体定向技术和手术显微镜），放弃活检的概念受到了质疑。鉴于成像技术的缺点以及由于技术进步而导致的脑干活检手术风险降低，必须继续探索立体定向活检。

立体定向活检

通过立体定向肿瘤活检进行分子分析的最新方法揭示了 DIPG 与其他高级别星形细胞瘤 (HGA) 相比具有独特的分子特征。分析 DIPG 肿瘤组织能力的提高极大地增强了对该疾病的整体了解，并增加了新疗法开发的潜力。在回顾了神经病学病例后，研究人员得出结论，DIPG 的立体定向活检可以纳入诊断方案。传统上，活检是通过经小脑途径进行，以从产量最高的区域获取组织，该区域通常位于 T2 或 T2 FLAIR 高强度区域内。钻一个钻孔，烧灼并打开硬脑膜，然后烧灼软脑膜表面，并放置预设的轨迹固定导向器。然后插入芯活检针并获取肿瘤组织。由于脑干活检的安全性有所提高，研究人员最近建议对所有疑似患有 DIPG 的儿童进行立体定向活检。与其他胶质瘤不同，DIPG 的治疗完全依赖于识别特定靶向治疗的遗传标记。因此，立体定向活检作为一种诊断工具越来越有价值。在组织诊断之后，进一步的研究将有助于识别 DIPG 中的组蛋白基因突变和甲基化差异。活检来源的组织可用于进行肿瘤测序，从而制定个性化的治疗途径。例如，在基于免疫的治疗试验中，通过活检来源的组织识别可靶向的表面整数至关重要（图3）。

在儿科人群中，无框架机器人辅助立体定向活检可解决复杂病例和繁重的工作流程。由于所有病例均获得了组织学诊断，因此无框架机器人辅助活检显然是一种安全、有效且高度准确的 DIPG 儿童诊断程序。在一项研究中，研究人员让一组 DIPG 患者接受显微外科活检，让另一组 DIPG 患者接受无框架机器人辅助立体定向活检。研究发现，与无框架机器人辅助立体定向活检相比，接受显微外科活检的患者手术时间、术后 ICU 住院时间和术后住院时间更长。与立体定向活检患者相比，显微外科患者需要更多的围手术期输血和神经系统损伤的情况更为常见。最近的一项荟萃分析发现，当 99 名患有脑干病变的儿科患者接受无框架机器人辅助活检时，没有一例与手术相关的死亡，并且 100% 的活检都成功诊断。尽管如此，仍需注意的是，大约 10% 的患者在活检后出现了暂时性并发症。这些并发症大多是放射学出血。然而，据报道，在成人和儿童的所有机器人辅助脑活检中，6-15% 会出现放射学出血。因此，DIPG 与脑干的接近似乎不会显著增加出血风险。还有一些脑神经麻痹病例，涉及舌下神经、面神经和展神经。这些病例表明，尽管无框架机器人辅助活检具有可编程性，但脑神经仍然容易受到损伤。尽管活检曾经仅用于诊断可疑的病例，但现在已成为 DIPG 诊断中相对安全的一部分，无框架机器人辅助立体定向活检是一种微创且有效的诊断和研究技术。

放射治疗

对于 DIPG 患者，手术切除不是一种选择。因此，放射治疗是主要的治疗形式。在放射治疗之前，会使用类固醇，特别是地塞米松来帮助稳定血脑屏障。传统分割放射治疗通常在六周内对肿瘤施用总计 54 Gy 的剂量，而低分割放射治疗使用 39 Gy，但分割次数较少。两种治疗的结果相似。必须对家人进行全面的培训，以便他们能够应对治疗对患者的身体副作用。尽管过去 20 年放射治疗 (RT) 研究取得了进展，但总体生存结果并没有显著变化。一项研究放射疗法的大型系统评价发现，传统 RT 方案的平均中位总生存期为一年，低分割 RT 方案的平均中位总生存期为近 8 个月，RT 超分割方案的平均中位总生存期为 10 个月。专业人士建议患者和家属将神经肿瘤学和姑息治疗结合起来，以最大限度地提高治疗效果。虽然放射疗法仍然是治疗的主要手段，因为它可以暂时改善神经系统症状，但缺乏针对性的控制。据报道，放射疗法可以增加肿瘤血管的通透性，从而增加肿瘤细胞死亡。有人认为，未来的放射技术必须针对肿瘤细胞，而不是内皮细胞，这对于提高 DIPG 患者的生存率至关重要。

化疗

除放射疗法外，临床试验还在进行中，以评估化疗药物作为 DIPG 治疗的疗效。与单纯放射疗法相比，不同的化疗策略并未显示出患者生存率的改善。不建议在临床试验之外进行放射治疗辅助化疗。有人假设，缺乏肿瘤内渗透会阻止全身化疗帮助 DIPG 患者；然而，其他使用吉西他滨研究 DIPG 肿瘤内化疗药代动力学的试验提供了更积极的初步证据。最近的研究强化了这一发现：在 DIPG 中，血脑屏障（BBB）通常是完整的，限制了全身给药的输送并导致肿瘤中治疗药物的有效浓度降低。同时使用外排抑制剂可能会提高化疗的疗效，应在未来的临床试验中考虑。

新兴治疗方法

由于肿瘤培养物短缺和实验模型不足，针对儿科人群中 DIPG 的学术研究受到了阻碍。然而，微生物学和遗传学领域的新兴创新已经阐明了潜在的有效治疗策略，这些策略正在引领临床环境中肿瘤治疗的新浪潮。先前的研究已经发现组蛋白 H3 变异与 DIPG 之间存在明显的联系：在接受恶性组织分析的患者中，超过 80% 的 H3F3A（编码组蛋白 H3.3）和 HIST1H3B（编码组蛋白 H3.1）发生了 Lys27Met 氨基酸取代。因此，多组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他最近被发现是一种有前途的 DIPG 药物干预措施。临床前动物研究表明帕比司他具有显著效果，对照组小鼠的生长速度比接受治疗剂量治疗的小鼠快约 6.5 倍。总体而言，与对照组相比，这些结果显著延长了接受帕比司他治疗的小鼠的生存期。同样，药物 ONC201 是一种多巴胺受体 D2 拮抗剂，最近已在 DIPG 患者中显示出临床反应。ONC201 可以穿透血脑屏障，已被证明对线粒体酪蛋白水解蛋白酶具有激动剂作用，通过降解线粒体呼吸链酶来驱动细胞凋亡。自临床前研究获批以来，使用 ONC201 作为放疗后治疗的 DIPG 患者已维持无进展状态约 53-81 周。一小部分患者也表现出肿瘤完全消退。显然，这些结果促使进一步的临床研究在儿科人群中检验 ONC201 的效果。

此外，将病毒治疗纳入 DIPG 患者治疗计划作为一种替代治疗方法正在迅速兴起。从历史上看，患有复发性恶性神经胶质瘤的成年患者曾参与过一项研究，该研究采用剂量递增策略来评估溶瘤腺病毒 DNX-240。试验结果表明，单次肿瘤间剂量的 DNX-2401 促进了肿瘤细胞微环境中的免疫细胞浸润，产生了不同的肿瘤反应，并可能延长了一小部分患者的生存率。从那时起，DNX-240 就在 DIPG 的背景下进行了探索，它显示出对 DIPG 肿瘤细胞的直接溶瘤作用，触发凋亡免疫反应，并与放射疗法产生协同作用。尽管需要进行更多研究来评估 DNX-240 的有效性，但脑干肿瘤的解剖位置似乎难以接近，并且人们进一步担心病毒疗法引起的手术并发症和炎症（图4）。

除组蛋白去甲基化酶抑制剂和免疫治疗外，其他类别的表观遗传修饰治疗一旦获准用于临床，单独使用或联合使用也可能对治疗 DIPG 具有治疗效果。随着对不同 CNS 恶性肿瘤的了解越来越多，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞等免疫治疗正在引发即将到来的 DIPG 临床试验浪潮。值得注意的是，最近的分析表明，DIPG 微环境与成人胶质母细胞瘤的微环境有着根本的不同；因为它既不具有免疫抑制作用也不具有免疫炎症作用。此外，继在治疗白血病方面取得突破性成功之后，CAR T 细胞在没有固有免疫抑制的情况下尤其有前景。目前，利用针对 GD2（一种在组蛋白 H3 改变中大量表达的双唾液酸神经节苷脂）的 CAR T 细胞的临床前研究根除了小鼠模型中的肿瘤。沿着不同的轨迹，人们利用分子技术进一步探索了增强 DIPG 肿瘤细胞增殖和细胞周期停滞的天然因子。这些化合物包括抗病毒抗生素 Brefeldin A、组蛋白甲基转移酶抑制剂 Chaetocin、微管聚合抑制剂 Combretastatin A4、潜在 ATP 合成抑制剂 Gracillin、睾酮启动子 Protodioscin 和聚合酶抑制剂 Tubercidin。这些化合物的抑制作用促成了两种新型细胞因子的鉴定——真核翻译起始因子 3 亚基 C 样 (EIF3CL) 和纤连蛋白 1 (FN1)——这两种因子对 DIPG 肿瘤细胞的存活都至关重要，并可能被用作未来临床试验的关键治疗靶点。尽管已在多种恶性肿瘤中对其他真核翻译起始因子进行了彻底研究，但除了帮助下调 AMPKα 和 NF-κB p65 蛋白的磷酸化外，EIF3C 在癌细胞中还发挥什么作用尚不清楚。最终，重要的是要考虑到，只有少数商业化的患者来源的 DIPG 细胞系可用于未来应用当今出现的所有这些新因子。

结论

弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤是一种侵袭性脑干星形细胞瘤，通常位于腹侧脑桥。80% 的 DIPG 患者有证据表明存在一种称为 H3K27M 的有害组蛋白突变。这种肿瘤的位置非常微妙，以前无法进行活检。然而，近年来，微创立体定向活检已成为儿童 DIPG 病例的重要诊断和研究工具。尽管如此，手术切除是不可能的；因此，必须仔细考虑其他形式的治疗。虽然放射疗法已被证明可以减轻症状的严重程度，但它缺乏局部控制。很少有化疗方案在 DIPG 患者中显示出积极的结果，因为这些药物因推测缺乏肿瘤内渗透而被阻止。完整的血脑屏障限制了化疗药物的输送。然而，像 Panobinostat 和 ONC201 这样的新药物显示出希望。此外，人们已经探索了像 DNX-240 这样的病毒药物，以对 DIPG 肿瘤细胞产生直接的溶瘤作用。最后，考虑到众所周知的组蛋白突变 H3K27M，表观遗传治疗可能被证明是最合适的 DIPG 疗法。弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤对任何儿童来说都是令人心碎的命运。科学家必须继续探索治疗方案，以延长和挽救年轻 DIPG 患者的生命。