研究前沿 | 青少年和成人强迫症患者的静息态连接与对心理治疗的反应

青少年和成人强迫症患者的静息态连接与对心理治疗的反应

摘要

目的：在强迫症（OCD）中已经证实了皮层-皮层下回路对情感-行为整合的过度连接以及皮层网络对认知控制的低连接，但它们的连接在多大程度上预测治疗反应仍不清楚。

方法：12-17岁的青少年和24-45岁的成年人被随机分配，接受12个疗程的暴露与反应预防（ERP）或压力管理疗法（SMT），后者为积极对照组。在治疗开始之前，患者接受fMRI 扫描以评估腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、扣带回-岛盖、额顶叶和皮层下区域的静息态连接。在基线、治疗中期和治疗结束时，使用耶鲁-布朗强迫量表评估强迫症的严重程度。

结果：ERP对症状的缓解作用大于SMT。对ERP的选择性反应与不同年龄组的vmPFC-皮层下（尾状核，丘脑）连接降低相关，主要是由未用药的参与者引起的。ERP和SMT的症状大幅减轻与不同年龄组中认知控制（扣带回-岛盖和额顶叶）和皮层下（壳核）区域连接增强有关。在ERP和SMT治疗中观察到了发育特异性：额顶叶-皮层下（伏隔核）连接越强，青少年的症状减轻越明显；而额顶叶区域之间的连接越强，成人的症状减轻越明显。反应预测连接的比较显示，与匹配的健康对照组相比没有显著差异。

结论：我们的结果表明，影响情感行为的vmPFC-皮层下回路的低连接可能对ERP治疗很重要，而认知和运动控制回路的高连接可能普遍促进了心理治疗的反应。最后，治疗反应的神经预测因素可能因年龄而异。

引言

暴露和反应预防（ERP）的认知行为疗法是强迫症的一线治疗方法，在此疗法中，患者学会面对引发症状的刺激，同时抑制执行强迫行为的冲动。不同患者对ERP的治疗反应存在很大的差异，我们尚不清楚，为什么一些人对ERP的反应比其他人更好？使用神经影像学来定义基于大脑的预测因素或许能回答这个问题。最近，神经影像学研究表明，治疗前的大脑激活和连接能够预测各种疾病（包括强迫症）对ERP的治疗反应。这些研究中密切关联的大脑区域涉及两个功能性神经行为模型，它们均与强迫症症状和ERP机制相关。一个模型是基于皮质-纹状体-丘脑连接（CSTC），它与习惯性行为、认知控制、反应抑制、动机和恐惧消退有关。另一个模型涉及基于静息态内在连接定义的三重网络。

在OCD中，随着症状激发而增加的过度CSTC代谢活动一致地局限于包括腹侧内侧前额叶皮层（vmPFC）、纹状体和丘脑的CTSC环路。鉴于vmPFC在情绪驱动评估功能中的作用（例如，奖赏处理、内部情绪状态），这些环路中的过度紧张被认为会导致强迫症症状，并可能使患者难以打破在治疗过程中引发焦虑的想法和重复行为的恶性循环。事实上，研究发现，较少的vmPFC-边缘连接可以预测ERP的更好结果，这与传统的学习理论一致，即ERP可能通过依赖vmPFC的额叶-边缘回路去消退或抑制学习过程来减少恐惧。另一方面，与其他焦虑症相比，纹状体和丘脑的活动更强，可以确切地预测更好的OCD治疗反应。

另一种神经解剖学行为模型是三重网络模型，该模型侧重于负责执行功能和认知控制的额顶网络（FPN）、负责突显性加工的扣带回-岛盖网络（CON）以及负责自我参照加工和情节提取的默认模式网络（DMN）之间的内在连接。在这个三重网络框架中，当患者抵制强迫行为的冲动时，ERP可能会通过CON和FPN的回路组建自上而下的认知控制。与那些能力较弱的患者相比，成功连接这些控制电路的能力较强的患者可能在ERP中表现出更大的症状缓解。重要的是，纹状体-丘脑区通过CSTC环路将大脑皮层的远处部分（包括DMN、CON和FPN区域）连接起来，提供了这些网络可以相互作用的神经功能连接。最近的一项荟萃分析报告称，强迫症患者的三重网络和CTSC环路的功能连接与健康对照有区别，这表明检查这两个模型中的连接对于进一步了解强迫症非常重要。

本研究通过检查CSTC环路的皮层下节点与负责情感调节（例如，vmPFC）和认知控制的皮层区域之间的静息态功能连接（rsFC）如何预测大量患有强迫症的青少年和成年人的 ERP症状减轻。我们纳入了一个积极控制心理治疗组（压力管理疗法- SMT），专门分离出对ERP反应的神经预测因素。根据文献，我们预测，基于vmPFC的CSTC环路内连接较少、DMN与CON和FPN的认知控制区域之间的连接较少，以及认知控制的皮层区域之间的连接较强，将预测更好的治疗结果。我们还测试了青少年和成年人之间的连接是否存在差异，并且预计rsFC与治疗前后症状减轻之间的联系会随着年龄而变化。

方法

参与者

总共有116名强迫症患者（68名女性、54名青少年、60名接受药物治疗）提供了可用的静息态fMRI和强迫症状评估数据，此外还有63名健康志愿者（HC，40名女性、32名青少年）被纳入本次分析。51.7%的患者服用五羟色胺能药物。其他临床和人口统计学信息见表1 S1和S2。

青少年亚组的患者年龄要求为 12-17 岁，而成人亚组的患者年龄要求为 24-45 岁，所选年龄段代表大脑发育更具可塑性时期（青少年）相对于更稳定时期（成人）。患者必须在16 岁之前出现症状，并且在基线时至少经历中等程度的症状（耶鲁-布朗强迫症量表（Y-BOCS）儿童版或成人版得分≥16）。

研究设计

使用内部区组随机化方法将患者随机分配，并随后接受12周的个人ERP或12周专注于应对技能的个人SMT。根据用药情况、性别和年龄组进行分层分配。治疗方案的完整详细信息请参阅附录。由随机化盲的独立评估者在基线（M=第1周，SD=2天）、治疗中期（M=第6周，SD=5天）和治疗后（M=第12周，SD=5天）对强迫症症状严重程度进行评估。在随机化之前，患者平均在开始治疗后12天内（SD=7天）接受MRI扫描。

静息态fMRI

有关数据采集、处理和感兴趣区域（ROI）选择的完整细节，请参阅补充材料（表S3）。

在模型一中，我们检验了基线连接对Y-BOCS评分的影响是否因心理治疗组而异。在这里，一周连接与心理治疗组的相互作用项是感兴趣的预测因子，控制了年龄组。

在模型二中，我们检验了基线连接是否与心理治疗组的症状减轻有关；在这里，感兴趣的预测因素是治疗周数与连接的相互作用，控制了心理治疗和年龄组。

在模型三和模型四中探讨年龄组的影响。模型三检验了基线连接的Y-BOCS是否随着年龄组的变化而变化，控制了心理治疗组。

模型四检验了周数、基线连接、心理治疗组和年龄组之间的四向相互作用。使用简单斜率分析探索显著的相互作用。

最后，将与症状显著减轻（即第1周至第12周Y-BOCS评分的显著负斜率）相关的ROI-ROI连接与健康组进行比较，以检查连接差异与强迫症诊断的关系。

结果

临床结果

主要临床结果见表1。与SMT相比，接受ERP治疗的患者的症状显著减轻（ηp2=0.18,95% CI =[0.11,0.25]），两个心理治疗组的症状随着时间的推移显著减轻，尽管只有ERP组的变化具有临床意义（ERP:ηp2=0.69,95%CI=[0.61,0.74]，SMT:ηp2=0.21,95%CI=[0.11,0.31]）。年龄对两组患者症状的减轻没有影响。

静息态fMRI

模型一 心理治疗组的差异预测因素

与SMT相比，两个连接（均包括腹内侧前额叶皮层）选择性地预测了ERP的症状减轻。在ERP组，vmPFC和左侧皮层下区域（尾状核和丘脑）之间相对较弱的基线连接与随时间推移的症状较大缓解相关；而对于SMT组，相对较强的基线连接与随时间推移的症状较大缓解相关（图1，S2和表2），这主要由未用药的亚组驱动（图S7、表S8-S10）。

模型二 心理治疗组的共同预测因素

1）CON与FPN区域（前辅助运动区（pre-SMA）与右侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）和左侧顶下小叶（IPL）），2）CON区域内（pre-SMA与背侧前扣带皮层（dACC）、dACC与右侧前岛叶），3）认知控制区域与壳核（dACC与右侧岛叶和右侧背侧壳核；左侧dlPFC与右侧腹侧壳核）之间的基线连接更强，预示着ERP和SMT组接受心理治疗后症状改善会更明显。见图2、S3和表S4。

模型三和模型四 年龄效应

在ERP和SMT条件下，FPN区域（右侧dlPFC、双侧顶叶）和伏隔核（NAc）之间的连接越强，预示青少年症状下降程度更大，但成年人的症状下降程度相对较小。FPN内（左侧与右侧中央后回、左侧IPL与背侧壳核）的连接越强，也预示着条件下更大程度的症状减轻，但仅限于成年人。尾状核（双侧尾状核与左侧岛叶、左侧与右侧尾状核）的连接越强，青少年的症状减轻程度就越大，但成年人的症状减轻程度就越小。见图3、S3-S5和表S5。与 SMT 相比，没有特定年龄的连接模式可以预测对ERP的反应。

与健康组比较

在模型1、2 和3确定的连接中，OCD组和HC组之间的基线连接没有显著差异，尽管OCD 组的vmPFC-丘脑连接高于HC组（pFDR ＜ 0.1）。见表S6-S7。

讨论

与SMT相比，ERP与强迫症状的更大程度减少相关，并且 ERP（与SMT相比）反应可以通过治疗前 vmPFC和皮层下区域的rsFC进行具体预测。通过各个年龄组的认知控制和皮质下网络的基线rsFC来预测对两种治疗的反应。我们发现腹侧纹状体和认知控制的连接与症状减轻存在年龄特异性关联。

心理治疗反应的特异性和非特异性预测因素

在我们的数据中，接受ERP的患者症状减轻程度更大，并且vmPFC与丘脑和尾状核的正向连接较弱而非较强，而接受SMT的患者如果表现出相反的模式（即强正向连接而非弱连接），则症状减轻程度更大。我们曾预计异常的网络连接对于预测治疗反应很重要，但我们从健康对照组中选择的网络节点的连接没有差异，这提供了潜在的重要信息。虽然很难从阴性结果中得出确切的结论，但我们的研究结果表明，参与治疗反应的网络连接可能与精神病理学相关的网络连接不同。其中一个暗示可能是，无论是通过大脑刺激还是神经反馈训练来增强目标网络功能，可能都不会集中在表现出与正常信号不同的区域。相反，增强“健康回路”中的活动以优化治疗反应可能更有利。

我们的研究结果表明，ERP和SMT可能依赖于不同组织的vmPFC-皮层下连接，反映了两种不同的治疗方法。SMT寻求降低总体焦虑水平，而在ERP中，治疗师指导患者逐渐忍受更高水平的焦虑诱发情况。

发育敏感性

重要的是，我们报告了额外的、非治疗特异性的症状下降预测因素，这些因素具有发育敏感性。两种治疗中，与成人相比，这些主要涉及FPN区域（dlPFC，顶叶）和伏隔核之间的连接与青少年的症状下降更呈正相关。NAc被广泛地认为是奖赏系统的关键节点。此外，腹侧纹状体与前额叶皮层的连接与健康青少年更好的认知控制和决策有关。它还在健康年轻人的认知再评价过程中发挥调节作用。因此，虽然只是推测，但增强FPN-NAc通信可能会促进动机和认知控制的功能，这对于青少年强迫症患者做出积极的行为改变是必需的。相比之下，在成人中，通过FPN内以及FPN区域和背侧壳核之间更强的连接来预测对ERP和SMT的反应。

局限性

①我们只检查了连接，而不是任务诱发的激活，因此在激活、参与的网络中，连接的功能意义可能会有所不同。

②我们的标准样本中没有基线差异并不排除在所选ROI之外的组之间存在其他可能不同的联系。

③缺乏对时间的总体影响的对照，以证明ERP和SMT共同的结果是由于干预而不是时间。

④没有探讨青少年组的青春期状态，这可能是比实际年龄更敏感的衡量标准。

未来的研究可能会调查其他强迫症治疗方法（例如药物治疗）之间的差异，以阐明我们的发现是否针对心理治疗。

结论

在本研究中，我们考察了青少年和成人强迫症ERP中症状下降的静息态功能连接预测因素。我们的设计包括了积极对照治疗（压力管理疗法），这使我们能够检查对ERP的特异性神经预测因素。在各个年龄组中，我们发现vmPFC-纹状体-丘脑回路与ERP中的症状下降具有独特的相关性，而认知控制区域的连接与症状下降相关但与治疗类型无关。此外，腹侧纹状体的连接使青少年与成年人的治疗反应有所不同。我们的发现有助于通过治疗方式描述支持心理治疗反应的神经回路，并表明发育差异是研究心理治疗的神经机制时需要考虑的一个重要因素。