EB病毒感染可以引发哪些疾病

EB病毒属于γ疱疹病毒科，是一种双链DNA病毒。1964年由病毒学家Epstein和Barr在非洲儿童淋巴瘤组织中首次发现，今年是EB病毒被发现60周年。EB病毒可在人的咽部上皮细胞内繁殖，通过唾液传播。EB病毒感染了世界上约90%的人口，其感染、传播能力堪称“顶流”。

人体首次被EB病毒感染时，病毒先在口咽部上皮细胞内大量繁殖，随后感染邻近的B淋巴细胞，被感染的B细胞进入血液循环，造成全身性感染。EB病毒可长期驻留在人体细胞中（主要是B细胞），呈低拷贝的潜伏性感染。这种感染通常不会导致疾病，但是在一些内、外部因素影响下（如基因突变、免疫力低下等）会导致相关疾病的发生。EB病毒感染可引起肿瘤、自身免疫性疾病和淋巴细胞增生疾病等。了解这些知识有助于我们更加全面地认识它、预防它。

一、EB病毒引起的肿瘤性疾病

早在1997年，EB病毒就被国际癌症研究机构（IARC）列为I类致癌物。据统计，EB病毒每年导致超过20万癌症病例，约1.8%的癌症死亡是由EB病毒所导致的肿瘤引起。与EB病毒感染相关的肿瘤主要包括淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。需要说明的是，EB感染是这些类型肿瘤的致病因素，但EB病毒感染不会100%导致这些肿瘤；而且这些类型的肿瘤患者中，有很大比例和EB病毒感染没有关系。

淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤。伯基特淋巴瘤是最早被证实与EB病毒感染相关的淋巴瘤，常发生在儿童。1987年，科学家在霍奇金淋巴瘤患者病灶组织中检出EB病毒，证明霍奇金淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关。关于EB病毒致淋巴瘤的机制，可能是EB病毒编码的蛋白破坏了B细胞的凋亡途径,诱导细胞永生化。EB病毒感染导致的NK/T淋巴瘤，大约80%发生在鼻腔、鼻咽等部位。EB病毒编码的蛋白LMP1激活NF-κB信号通路，促使PD-L1高表达，导致肿瘤细胞免疫逃逸。

EB病毒感染与鼻咽癌密切相关。鼻咽癌高发于我国南部（特别是广东、广西），被称为“广东癌”。在这些地区的发病率约为4-25/100 000，是其他地区的 50-100倍。在鼻咽癌患者的血浆或血清中能检测到高滴度的EB病毒相关抗体。血浆EB病毒 DNA 成为鼻咽癌筛查及预后判断的优秀的生物标志物。鼻咽癌主要发生在华人及其后裔，有很强的遗传易感因素存在。因此，鼻咽癌被认为是研究遗传因素和环境因素（如病毒感染）相互作用导致肿瘤的一个“最佳案例”。

大约10%的胃癌与EB病毒感染有关。与病毒阴性胃癌相比，EB病毒阳性的胃癌具有一些特性，如肿瘤细胞基因组呈高度甲基化，缺乏抑癌基因 TP53 的突变。EB病毒阳性胃癌的预后好于病毒阴性胃癌，并且对免疫检查点抑制剂有较好的敏感性。

除此之外，EB病毒也可能与另一些肿瘤的发病机制相关，但所占比例很少，如：乳腺癌、唾液腺淋巴上皮癌、淋巴上皮瘤样肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、膀胱癌和平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。

二、EB病毒相关免疫性疾病

EB病毒感染与多种自身免疫性疾病有关，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征。

多发性硬化症是中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。神经纤维外包裹有髓鞘，患者的免疫系统会错误地攻击这些髓鞘，影响神经信号的正常传递，出现疾病症状，如运动功能受损、感觉异常、共济失调、耳聋、痉挛和痴呆等。最近的大规模队列研究表明，EB病毒感染可能是该疾病的先决条件。与EB病毒阴性的人相比，血清EB病毒阳性的人发生硬化症的风险增加了32倍。调查显示，当EB病毒初次感染发生在10岁以后，患硬化症的风险增加。EB病毒初次感染的严重程度与多年后多发性硬化症的发生密切相关。硬化症很可能取决于患者对EB病毒感染的初始免疫反应，当EB病毒原发性感染未被控制时，会使记忆B/T细胞在不正确的部位定植，容易在中枢神经系统中诱导自身免疫疾病。此外，EB病毒分子（EBNA1）和人神经胶质细胞粘附分子（GlialCAM）具有相似性，即所谓的“分子模拟”，这种模拟能引起交叉反应性脑脊液抗体产生，诱导患者的免疫系统攻击其自身的髓鞘。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，患者的免疫失调会导致自身抗体产生，最终影响到多个器官和系统。EB病毒感染与红斑狼疮之间有很强的相关性，红斑狼疮患者有更高的EB病毒抗体滴度和病毒DNA。EB病毒感染幼稚B细胞后，受感染的 B 细胞通过生发中心形成记忆B细胞，呈潜伏感染状态。但在某些情况下（如外界环境改变或机体免疫低下）会“唤醒”潜伏EB病毒，同时自身抗原特异性的记忆B细胞也被激活，致使患者产生多种自身抗体。红斑狼疮患者自身抗原和EB病毒抗原之间的“分子模拟”可能导致自身免疫反应，针对EBNA1 的抗体与红斑狼疮自身抗原SmB、SmD、Ro 及dsDNA等发生交叉反应。EB病毒编码的小RNA可诱导I型干扰素合成，后者作用于B细胞，促进自身抗体的产生。

类风湿性关节炎是一种主要影响关节的全身性自身免疫性疾病，其特征是进行性关节损伤和关节外表现，可导致永久性残疾。EB病毒感染是导致类风湿性关节炎的危险因素之一。与健康人群相比，患者的血浆中多含有更高的EB病毒抗体，EB病毒特异性的T细胞有功能缺陷。EB病毒分子糖蛋白gp110、核蛋白EBNA1与人体自身抗原具有相似性，可通过“分子模拟”导致患者的自身免疫力崩溃。瓜氨酸化蛋白在类风湿性关节炎的发病机制中起关键作用，患者体内的很多致病蛋白都会发生瓜氨酸化，会被相应抗体识别结合。一些EB病毒分子也可以瓜氨酸化，从而成为抗体的靶标，促进疾病发展与恶化。

干燥综合征是一种表型多样的自身免疫性疾病。多数患者有外分泌功能障碍，导致干燥、疲劳和关节疼痛。部分患者会出现并发症，如滑膜炎、周围神经病变、淋巴瘤等。干燥综合征与许多病毒感染有关，EB病毒是其中之一，患者的血清含有高滴度的EB病毒抗体。“分子模拟”也在干燥综合征的发病机制中发挥作用，其中EB病毒核蛋白EBNA2蛋白模拟Ro-60抗原（SSA），并且EBER1和EBER2模拟La抗原（SSB），从而扰乱机体免疫系统。

三、EB病毒引起的淋巴细胞增生疾病

EB病毒感染常伴随着淋巴细胞增生性疾病。这类疾病一般不严重，可治愈。

传染性单核细胞增多症：经口密切接触是该病的主要的传播途径，如亲吻、共用餐具或咀嚼食物喂食婴儿，因此又叫“亲吻病”。一般发生在初次感染EB病毒的个体中，特别是青少年和年轻人。该病的主要症状是发热、乏力、喉咙痛和淋巴结肿大，患者通常有大量非典型淋巴细胞。

急性传染性单核细胞增多症的患者，多在数天或数周内结束病程。但也有少量患者会发展为慢性的病程，伴有持续性或间歇性感染性单核细胞增多症样症状，包括发热、持续性淋巴结肿大、脾肿大和EB病毒肝炎。这种疾病被称为慢性活动性EB病毒疾病。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的综合征，其特征是过度炎症反应。EB病毒可作为HLH的触发因素或驱动因素。原发性HLH患者通常有编码穿孔素的基因缺陷和NK/T细胞功能缺陷。当EB病毒感染时，由于机体免疫功能缺陷，细胞毒T细胞和NK细胞异常活化，从而导致HLH的发生。对于没有家族遗传缺陷的人群，EB病毒急性感染也可能会引起HLH，这种感染性疾病多见于我国和日本人群，引发免疫系统过度激活，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。

结语：自60年前EB病毒被发现以来，关于EB病毒究竟可导致哪些疾病的探索一直“在路上”。EB病毒的一个重要特征是感染率非常高，在世界范围内达到90%以上，因此，有理由担心这个问题。当然，我们也不必过分担忧EB病毒，毕竟这是与我们人类共同生活了很多年的“小伙伴”，是与人类免疫系统共同进化的一种常见病毒。日常生活中注意个人卫生，积极提高自身免疫力，随着医学科技的进一步发展，相信我们可以更好应对这些疾病。