EB病毒感染

EB病毒属于γ疱疹病毒科，是一种双链DNA病毒。1964年由病毒学家Epstein和Barr在非洲儿童淋巴瘤组织中首次发现，今年是EB病毒被发现60周年。EB病毒可在人的咽部上皮细胞内繁殖，通过唾液传播。EB病毒感染了世界上约90%的人口，其感染、传播能力堪称“顶流”。 人体首次被EB病毒感染时，病毒先在口咽部上皮细胞内大量繁殖，随后感染邻近的B淋巴细胞，被感染的B细胞进入血液循环，造成全身性感染。EB病毒可长期驻留在人体细胞中（主要是B细胞），呈低拷贝的潜伏性感染。这种感染通常不会导致疾病，但是在一些内、外部因素影响下（如基因突变、免疫力低下等）会导致相关疾病的发生。EB病毒感染可引起肿瘤、自身免疫性疾病和淋巴细胞增生疾病等。了解这些知识有助于我们更加全面地认识它、预防它。一、EB病毒引起的肿瘤性疾病 早在1997年，EB病毒就被国际癌症研究机构（IARC）列为I类致癌物。据统计，EB病毒每年导致超过20万癌症病例，约1.8%的癌症死亡是由EB病毒所导致的肿瘤引起。与EB病毒感染相关的肿瘤主要包括淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。需要说明的是，EB感染是这些类型肿瘤的致病因素，但EB病毒感染不会100%导致这些肿瘤；而且这些类型的肿瘤患者中，有很大比例和EB病毒感染没有关系。 淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤。伯基特淋巴瘤是最早被证实与EB病毒感染相关的淋巴瘤，常发生在儿童。1987年，科学家在霍奇金淋巴瘤患者病灶组织中检出EB病毒，证明霍奇金淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关。关于EB病毒致淋巴瘤的机制，可能是EB病毒编码的蛋白破坏了B细胞的凋亡途径,诱导细胞永生化。EB病毒感染导致的NK/T淋巴瘤，大约80%发生在鼻腔、鼻咽等部位。EB病毒编码的蛋白LMP1激活NF-κB信号通路，促使PD-L1高表达，导致肿瘤细胞免疫逃逸。EB病毒感染与鼻咽癌密切相关。鼻咽癌高发于我国南部（特别是广东、广西），被称为“广东癌”。在这些地区的发病率约为4-25/100000，是其他地区的50-100倍。在鼻咽癌患者的血浆或血清中能检测到高滴度的EB病毒相关抗体。血浆EB病毒DNA成为鼻咽癌筛查及预后判断的优秀的生物标志物。鼻咽癌主要发生在华人及其后裔，有很强的遗传易感因素存在。因此，鼻咽癌被认为是研究遗传因素和环境因素（如病毒感染）相互作用导致肿瘤的一个“最佳案例”。 大约10%的胃癌与EB病毒感染有关。与病毒阴性胃癌相比，EB病毒阳性的胃癌具有一些特性，如肿瘤细胞基因组呈高度甲基化，缺乏抑癌基因TP53的突变。EB病毒阳性胃癌的预后好于病毒阴性胃癌，并且对免疫检查点抑制剂有较好的敏感性。 除此之外，EB病毒也可能与另一些肿瘤的发病机制相关，但所占比例很少，如：乳腺癌、唾液腺淋巴上皮癌、淋巴上皮瘤样肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、膀胱癌和平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。二、EB病毒相关免疫性疾病 EB病毒感染与多种自身免疫性疾病有关，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征。 多发性硬化症是中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。神经纤维外包裹有髓鞘，患者的免疫系统会错误地攻击这些髓鞘，影响神经信号的正常传递，出现疾病症状，如运动功能受损、感觉异常、共济失调、耳聋、痉挛和痴呆等。最近的大规模队列研究表明，EB病毒感染可能是该疾病的先决条件。与EB病毒阴性的人相比，血清EB病毒阳性的人发生硬化症的风险增加了32倍。调查显示，当EB病毒初次感染发生在10岁以后，患硬化症的风险增加。EB病毒初次感染的严重程度与多年后多发性硬化症的发生密切相关。硬化症很可能取决于患者对EB病毒感染的初始免疫反应，当EB病毒原发性感染未被控制时，会使记忆B/T细胞在不正确的部位定植，容易在中枢神经系统中诱导自身免疫疾病。此外，EB病毒分子（EBNA1）和人神经胶质细胞粘附分子（GlialCAM）具有相似性，即所谓的“分子模拟”，这种模拟能引起交叉反应性脑脊液抗体产生，诱导患者的免疫系统攻击其自身的髓鞘。系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，患者的免疫失调会导致自身抗体产生，最终影响到多个器官和系统。EB病毒感染与红斑狼疮之间有很强的相关性，红斑狼疮患者有更高的EB病毒抗体滴度和病毒DNA。EB病毒感染幼稚B细胞后，受感染的B细胞通过生发中心形成记忆B细胞，呈潜伏感染状态。但在某些情况下（如外界环境改变或机体免疫低下）会“唤醒”潜伏EB病毒，同时自身抗原特异性的记忆B细胞也被激活，致使患者产生多种自身抗体。红斑狼疮患者自身抗原和EB病毒抗原之间的“分子模拟”可能导致自身免疫反应，针对EBNA1的抗体与红斑狼疮自身抗原SmB、SmD、Ro及dsDNA等发生交叉反应。EB病毒编码的小RNA可诱导I型干扰素合成，后者作用于B细胞，促进自身抗体的产生。类风湿性关节炎是一种主要影响关节的全身性自身免疫性疾病，其特征是进行性关节损伤和关节外表现，可导致永久性残疾。EB病毒感染是导致类风湿性关节炎的危险因素之一。与健康人群相比，患者的血浆中多含有更高的EB病毒抗体，EB病毒特异性的T细胞有功能缺陷。EB病毒分子糖蛋白gp110、核蛋白EBNA1与人体自身抗原具有相似性，可通过“分子模拟”导致患者的自身免疫力崩溃。瓜氨酸化蛋白在类风湿性关节炎的发病机制中起关键作用，患者体内的很多致病蛋白都会发生瓜氨酸化，会被相应抗体识别结合。一些EB病毒分子也可以瓜氨酸化，从而成为抗体的靶标，促进疾病发展与恶化。 干燥综合征是一种表型多样的自身免疫性疾病。多数患者有外分泌功能障碍，导致干燥、疲劳和关节疼痛。部分患者会出现并发症，如滑膜炎、周围神经病变、淋巴瘤等。干燥综合征与许多病毒感染有关，EB病毒是其中之一，患者的血清含有高滴度的EB病毒抗体。“分子模拟”也在干燥综合征的发病机制中发挥作用，其中EB病毒核蛋白EBNA2蛋白模拟Ro-60抗原（SSA），并且EBER1和EBER2模拟La抗原（SSB），从而扰乱机体免疫系统。三、EB病毒引起的淋巴细胞增生疾病 EB病毒感染常伴随着淋巴细胞增生性疾病。这类疾病一般不严重，可治愈。 传染性单核细胞增多症：经口密切接触是该病的主要的传播途径，如亲吻、共用餐具或咀嚼食物喂食婴儿，因此又叫“亲吻病”。一般发生在初次感染EB病毒的个体中，特别是青少年和年轻人。该病的主要症状是发热、乏力、喉咙痛和淋巴结肿大，患者通常有大量非典型淋巴细胞。 急性传染性单核细胞增多症的患者，多在数天或数周内结束病程。但也有少量患者会发展为慢性的病程，伴有持续性或间歇性感染性单核细胞增多症样症状，包括发热、持续性淋巴结肿大、脾肿大和EB病毒肝炎。这种疾病被称为慢性活动性EB病毒疾病。 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的综合征，其特征是过度炎症反应。EB病毒可作为HLH的触发因素或驱动因素。原发性HLH患者通常有编码穿孔素的基因缺陷和NK/T细胞功能缺陷。当EB病毒感染时，由于机体免疫功能缺陷，细胞毒T细胞和NK细胞异常活化，从而导致HLH的发生。对于没有家族遗传缺陷的人群，EB病毒急性感染也可能会引起HLH，这种感染性疾病多见于我国和日本人群，引发免疫系统过度激活，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。 结语：自60年前EB病毒被发现以来，关于EB病毒究竟可导致哪些疾病的探索一直“在路上”。EB病毒的一个重要特征是感染率非常高，在世界范围内达到90%以上，因此，有理由担心这个问题。当然，我们也不必过分担忧EB病毒，毕竟这是与我们人类共同生活了很多年的“小伙伴”，是与人类免疫系统共同进化的一种常见病毒。日常生活中注意个人卫生，积极提高自身免疫力，随着医学科技的进一步发展，相信我们可以更好应对这些疾病。

1感染EB病毒都会引起哪些疾病EBV是一种亲人类B细胞的疱疹病毒，可引起多种肿瘤性疾病、非恶性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病等。在儿童非肿瘤性EBV感染相关性疾病中，传染性单核细胞增多症（IM）、慢性活动性EBV感染（CAEBV）和EBV相关噬血淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）最具临床意义。EBV还与许多恶性肿瘤的发生相关，如霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、鼻咽癌（NPC）、胃癌、移植后淋巴细胞增殖症（PTLD）等。2实验室指标对EB病毒感染的指示意义根据2021年版的《儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识》：?IM实验室指标☆原发性EBV感染的实验室证据（1）抗EBV-CA?IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV?NA?IgG阴性；（2）单一抗EBV?CA?IgG抗体阳性，且EBV-CA-IgG为低亲和力抗体；☆非特异性实验室检查（1）外周血异型淋巴细胞比例≥0.10；（2）6岁以上儿童外周血淋巴细胞比例＞0.50或淋巴细胞绝对值＞5.0×10^9/L。☆临床诊断病例：满足任意3项临床表现及任一项非特异性实验室检查。☆确诊病例：满足任意3项临床表现及任一项原发性EBV感染的实验室证据。?CAEBV实验室指标：EBV感染的组织病理证据，满足下列条件中2条（1）血清或血浆EBV?DNA阳性，或外周血单个核细胞中EBV?DNA水平高于102.5拷贝/μgDNA；（2）受累组织中EBV?EBER原位杂交或EBV?LMP1免疫组织化学染色阳性；（3）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV?DNA。3EB病毒感染后都会有症状吗？超过90%的个体在20岁之前感染过EBV，多数人表现为无症状的感染或自限性的IM，但少数人可引起CAEBV和EBV相关噬血淋巴组织细胞增生症。小年龄儿童原发性EBV感染往往为隐性感染或缺乏典型临床表现。4如何区分原发感染及既往感染国内儿童的原发性感染多发生于5岁之前，原发性感染以VCA-IgM抗体阳性为主，少数VCA-IgM抗体阴性的也是以VCA-IgG抗体低亲和力为主要表现形式。既往感染中以VCA-IgG和NA-IgG抗体阳性并伴有高亲和力的VCA-IgG为主要表现形式。5关于EB病毒DNA定量检测EBV-DNA阳性是EBV存在的直接证据。由于潜伏感染的存在，正常人外周血单个核细胞中也常有低载量的EBV-DNA检出（通常低于200拷贝数/mL）。在活动感染发生时EBV在人淋巴细胞中大量增殖（IM患者一般可达103～105拷贝数/mL）并释放到血浆或淋巴液中。对于复发性感染外周血EBV-DNA载量会更高，CAEBV可达105～106拷贝数/mL甚至更高，EBV-HLH一般在104～106拷贝数/mL之间。血浆中的EBV-DNA来自活动感染期由感染淋巴细胞中释放的病毒颗粒，感染被控制后血液中游离的病毒颗粒和EBV-DNA又被免疫系统迅速廓清。因此血浆或血清中的EBV-DNA只有活动期感染时为阳性，恢复期和潜伏感染为阴性，因此血浆EBV-DNA成为一个很好反映活动感染的指标，在IM、EBV-HLH和淋巴瘤等急慢性活动感染患者的血浆中均可检出，而潜伏感染者多为阴性。外周全血中的EBV-DNA定量测定更适合复发感染如CAEBV、EBV-HLH或移植相关EBV感染的诊断和检测。7感染EB病毒用不用抗病毒药？（1）鉴于IM为良性自限性疾病，以对症支持治疗为主，不推荐常规抗病毒治疗。抗病毒治疗可降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。病情重、进展快或有并发症者可进行抗病毒治疗，热退后可考虑停用，并发脑炎者可适当延长至2～3周。（2）CAEBV的治疗方案主要为「三步疗法」：第一步为免疫抑制治疗，目的是控制合并的高细胞因子血症；第二步为联合化疗，目的是尽可能清除被EBV感染的淋巴细胞；第三步为异基因造血干细胞移植（HSCT）。（3）EBV-HLH除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗，部分患儿需要HSCT治疗。8EB病毒感染多长时间痊愈？?大多数EB病毒感染的病程时长为3周，并可自发治愈。研究发现儿童原发性感染的中位病程为6d。9EB病毒感染非肿瘤性疾病预后如何？IM患儿大多预后良好，部分病例可发生血液系统、神经系统并发症。女性、无扁桃体炎症状、WBC＜10×10^9/L、AST＞150U/L等是IM发生并发症的危险因素。CAEBV预后不良，约半数患儿于患病4～5年后死亡，特别是伴PLT减少及发病年龄＞8岁者预后更差。儿童EBV-HLH预后多不良，病死率高，尤其对伴基因缺陷者，若不行造血干细胞移植，其3个月生存率仅51%。有研究认为EBV-HLH患者年龄小、中性粒细胞绝对计数缺乏、PLT＜20×10^9/L、乳酸脱氢酶增高、铁蛋白增高、纤维蛋白原降低以及NK细胞活性减低均为死亡的危险因素。10感染EB病毒以后会得淋巴瘤吗？EBV原发感染后会建立终身潜伏感染。EBV潜伏感染可被大致分为4种类型（见下表）。?在健康的EBV既往感染个体，EBV在记忆性B淋巴细胞中潜伏感染，只表达EBV编码的小RNA(EBERs)，称为EBV潜伏0型。?在EBV感染相关疾病中，EBV有3种潜伏类型。☆潜伏I型，除EBERs外，EBV只表达EBNAl和BamHIA右侧片段(BARTs)，如Burkitt’s淋巴瘤；☆潜伏Ⅱ型，EBV表达EBNAl、LMPl、LMP2、BARTs和EBERs，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤；☆潜伏Ⅲ型，EBV表达所有的潜伏基因，如免疫抑制患者的淋巴组织增生性疾病。作者：医学小白策划：张洁；排版：酒泗赣

临床上经常遇到患者体检发现EB病毒阳性，很是担心这里把EB病毒感染指标有什么意义讲述一下。病毒衣壳抗原抗体：VCAIgG(高亲和性)：阳性反应既往曾感染过EB病毒，并可终身阳性；VCAIgG(低亲和性)：该抗体在EB感染10天左右出现，反应近期有EB感染；VCAIgA：阳性反应1年内曾有EB感染，长期阳性和鼻咽癌发生有一定相关性；VCAIgM：阳性反应EB急性期感染，是比较可靠的指标。病毒早期抗原抗体：EAIgG：阳性反应近期有EB病毒感染，并且病毒活跃增殖；EAIgA：与鼻咽癌相关性优于VCAIgA。病毒核心抗原抗体：EBNAIgG：发病后3～4周出现，可持续终身，是既往有过感染的标志。EB病毒DNA：反应EB病毒现症感染及复制增殖的敏感指标，大于500拷贝具有意义，其指标越高患者预后越差，也可反应治疗效果，即经治疗降低说明治疗有效。另外与其数值与鼻咽癌发病率有相关性。异形淋巴细胞：外周血中大于10%，是EB引起的传染性单核细胞增多症的一项诊断参考指标。

EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，基因组为DNA。EB病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB病毒感染的宿主，主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿，3～5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒，90%以上的成人都有病毒抗体。EB病毒是传染性单核细胞增多症的病原体，此外EB病毒与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生有密切相关性，被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一。目前所测EB病毒抗体，主要有针对病毒的衣壳抗原（CA）、早期抗原（EA）和核抗原（EBNA）。

EB病毒感染不一定会得鼻咽癌。鼻咽癌是临床上常见的恶性肿瘤。其发病率与EB病毒感染密切相关，但如果感染后及时治疗，患者不一定会转化为癌症。病毒引起的癌症如果长期持续感染，通常需要数年时间，而不及时治疗。因此，及时治疗可以有效预防疾病的发生。同时，鼻咽癌患者也与基因改变和家族史密切相关。虽然鼻咽癌的发生与EB病毒感染有关系，但是EB病毒也是上呼吸道感染中常见的病毒，多数人感染EB病毒之后，可以获得保护性的抗体，并不一定会得鼻咽癌症。但是EB病毒感染的早期，如果抗原度非常高，建议做电子鼻咽镜检查，排除鼻咽癌的可能性。尤其对有鼻咽癌家族史者，存在鼻咽癌高危险因素，建议进行内镜检查，排除鼻咽癌。鼻咽癌的患者，除了做EB病毒检测之外，建议做内镜检查、影像学检查。预防EB病毒感染有以下几点：最重要的一点是，不亲吻儿童可以在一定程度上减少EB病毒感染。其次，其他研究表明，使用单独的餐具进食后，儿童的EB病毒感染率可以显著降低。因此，这也表明对预防EB病毒感染非常有效。除了减少接吻儿童，还应该制作特殊餐具和特殊水杯，并在蔬菜桌上准备公共筷子。EB病毒主要通过唾液传播，气溶胶也可以传播EB病毒。现阶段，EB病毒的预防很难严格预防和坚持。EB病毒的总体感染率可能只有经过多年全民努力或相关疫苗可用后才会下降。

EB病毒检查目前体检做的比较多，有一部分人会发现自己的体检报告有EB病毒抗体的阳性，于是就查查百度，发现这个问题还比较严重，和鼻咽癌有关系。所以大家就会非常的紧张。其实，EB病毒阳性鼻咽癌患者和我们正常人都会有，只是发现鼻咽癌的患者感染这种病毒的比例会大一些。所以，一旦发现EB病毒阳性，其实也不要太过紧张，来耳鼻喉检查一下鼻咽部就可以了。最近就有一个体检发现EB病毒抗体阳性的患者来佛山复星禅诚医院耳鼻喉科找到郑立岗医生，我看了患者的情况后发现患者主要是有过敏性鼻炎，然后做了鼻内镜和鼻腔的局部治疗，内镜显示患者的鼻咽部比较肿胀，我看了一下是鼻咽的腺样体还没有完全的萎缩，所以给他一些喷鼻子和滴鼻子的药，这样应该鼻炎、鼻咽炎和EB病毒阳性都会得到比较好的解决。对于EB病毒阳性的人来说，来耳鼻喉科做个鼻内镜检查看看鼻咽是非常必要的，如果有鼻咽炎，可以口服及局部用药解决。如果检查没任何问题，也可以不用药，过一段时间EB病毒自己就消失了。

近年来，随着人们生活水平的提高以及对健康状况的重视，体检已成为自身健康管理不可缺少的重要一环。由于EB病毒（epstein-barrvirus,EBV）感染与鼻咽癌发生关系密切，对其血清学抗体检测可以作为鼻咽癌诊断的辅助指标。体检套餐中常包含“EBV抗体”的检测，其阳性结果常会导致一些不必要的紧张和焦虑。因此，我们耳鼻喉科门诊经常碰到与此问题相关的咨询。一、EBV抗体阳性一定提示鼻咽癌吗？EBV主要通过唾液传播，感染多发生于幼儿，90%以上3～5岁幼儿曾感染过EBV，90%以上的成人血液中都有“EBV抗体”。EBV抗体阳性，只能说明曾经感染过EBV，而不代表就是鼻咽癌患者。人是EBV感染的宿主，主要通过唾液传播。3～5岁幼儿90%以上曾感染EBV，95%以上的成人可检测出EBV抗体，但绝大多数都是无症状感染。常规检测的EBV抗体有六项：早期抗原IgA抗体（EA-IgA）、早期抗原IgG抗体（EA-IgG）、衣壳抗原IgG抗体（VCA-IgG）、衣壳抗原IgM抗体（VCA-IgM）、衣壳抗原IgA抗体（VCA-IgA）、核抗原IgG抗体（NA-IgG）。研究表明，VCA-IgM在感染EBV的早期出现，很快降低并检测不出。VCA-IgG随后出现，是EBV感染过程中抗体的自然变化，与鼻咽癌无关。只有以下情况时，才对鼻咽癌的早期诊断起到一定的提示：⑴VCA-IgA滴度>1:40；⑵VCA-IgA和EA-IgA均为阳性；⑶VCA-IgA和EA-IgA复查多次持续升高时，才提示有鼻咽癌的可能。除了上述六项EBV抗体外，Rta蛋白IgG抗体（Rta-IgG）和Zta蛋白IgG抗体（Zta-IgG）具有更高的灵敏度和特异度。目前Rta-IgG、EA-IgA、VCA-IgA三联检测可提高鼻咽癌筛查阳性率。二、鼻咽癌患者往往会有一些临床征兆⑴鼻出血：尤其是晨起回吸涕中带血。⑵鼻塞：当肿瘤堵塞一侧后鼻孔，可以表现为单侧鼻塞；肿瘤继续增大，堵塞双侧后鼻孔，表现为双侧鼻塞。⑶耳闷：肿瘤压迫或堵塞咽鼓管，致使中耳呈负压状态，我们就会有耳闷的感觉，之后还会出现耳鸣和听力下降症状。⑷颈部包块：鼻咽癌颈部淋巴结转移者较常见，转移淋巴结的位置一般也比较高，在颈部侧面的上1/3范围。⑸其他：肿瘤侵犯、压迫颅神经导致头痛、面部麻木、眼球活动受限、软腭瘫痪、呛咳、声音嘶哑、伸舌偏斜等。因此，如怀疑鼻咽癌，还需要到耳鼻喉科进行进一步的相关排查（电子鼻咽镜检查、鼻咽部CT、MRI扫描等），而最终确诊依耐鼻咽部活检病理，只要足够重视，就能及早发现。治疗上，鼻咽癌对放射线非常敏感，放疗是其首选治疗方式。此外随着化学药物、靶向药物和免疫药物的发展，越来越多的高科技药物运用于鼻咽癌的治疗，使得该疾病的治疗手段更加多样化。鼻咽癌的预后较好，其5年治愈率已经达到85%左右，而早期鼻咽癌，预后更佳。