儿童甲亢Graves病如何诊治？

甲状腺功能亢进（甲亢）是一种以甲状腺合成和分泌甲状腺激素[甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）]增加为特征的病理状态。儿童甲亢病因以Graves病（GD）最常见，临床表现为甲状腺大、Graves’眼病（GO）（眼眶组织增生、眼球突出及眼睑挛缩）及全身多系统高代谢表现。

GD病的发病机制及诊断

GD的发病机制尚未明确，考虑由遗传因素决定的免疫易感性与环境因素（如吸烟、感染、应激和肠道微生物群）相互作用所致。GD与其他自身免疫性疾病如1型糖尿病、乳糜泻和白癜风的发生有一定相关性，约15%的患者一级亲属患自身免疫性甲状腺疾病，唐氏综合征患儿出现GD更为常见。

GD是以促甲状腺素受体抗体（TSHRAb）作为激动因子，刺激甲状腺分泌过多的甲状腺激素，导致的甲亢、GO和胫前黏液水肿的一种自身免疫性疾病。

诊断标准为：

①高代谢症状（行为及注意力的改变、疲劳、焦虑、心悸、多汗、震颤、腹泻、体重下降等）；

②查体甲状腺呈对称性肿大；

③彩色超声显示甲状腺增大、血流量增加，可呈高回声伴不均质回声；

④血生化检查示血清T4/游离T4（FT4）或T3/游离T3（FT3）升高、促甲状腺素（TSH）降低、TSHRAb升高。

此外，儿童GD可能伴有行为改变、学习成绩下降、生长及骨骼成熟加速等。

GD致甲亢的治疗

由于过多的甲状腺激素对多器官系统的不良影响，GD患儿需要及时治疗。总体原则为初始治疗首选抗甲状腺药物（ATD）治疗，当治疗失败或出现严重不良反应时，应考虑根治性治疗[放射碘（RAI）或甲状腺手术]，治疗和随访应根据患儿特征个体化。

儿童GD的ATD治疗

硫酰胺类[卡比马唑（CBZ）或其活性代谢产物甲巯咪唑（MMI）]作为甲状腺过氧化物酶的优先底物，在GD免疫调节中发挥有利作用，是治疗儿童GD的一线药物，目前CBZ在临床上已较少使用。

丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭风险，儿童不宜使用的。ATD的初始剂量取决于体重、症状体征及生化指标的严重程度，一般为MMI 0.15~0.5 mg/kg，每日1次。

ATD 的治疗方法

ATD 治疗方法有剂量滴定（DT）法和阻断替代（BR）法，最近的一项RCT研究显示，DT和BR之间的治疗效果没有差异，但BR中的不良事件发生率更高。

（1）DT法：

根据甲亢严重程度给予不同初始剂量的ATD，待甲状腺激素恢复正常后降低ATD剂量以预防甲状腺功能减退。

轻中度甲亢（如FT4≤35 pmol/L或FT3≤12 pmol/L）起始剂量为MMI 0.15~0.3 mg/kg，每日1次，重度甲亢MMI 0.5 mg/kg，每日1次。

前3个月每月评估1次甲功，之后每2~3月评估1次，大多数患儿甲状腺激素在4~6周内恢复正常，然后根据甲功检查，将剂量减少25 %~50%（甲功正常或减退）或剂量不变（FT4或FT3仍高但TSH正常）或将剂量增加25%（仍有严重甲亢）。

4~6个月以内调药以甲状腺激素水平（而非TSH）为指导，4~6个月以后，以甲状腺激素水平和TSH为指导，治疗目标是甲状腺激素在正常范围，TSH在正常范围的上限。

如果ATD使用每日最低剂量（2.5~5 mg MMI）且TSHRAb正常，但TSH高于正常范围高限，表明患儿处于缓解期或甲状腺功能减退，可以停用ATD。

（2）BR法：

初始剂量为0.3~0.5 mg/kg，每日1次，MMI将阻断大多数患儿内源性甲状腺激素的释放，通常会导致甲状腺功能减退。当甲状腺激素水平恢复正常范围或甲状腺功能减退前（TSH降低，但FT4及FT3减低或处于正常范围下限），可根据年龄和体重给予左甲状腺素（LT4）替代剂量。

前3个月每月复查1次甲功，之后每2~3个月复查1次。如果治疗3~4个月后甲状腺激素水平仍高伴TSH降低，则将ATD剂量增加25%。

如果严重甲亢或甲状腺激素水平（尤其是FT3）不能预期下降，则可使用高剂量的ATD （MMI 1.0 mg/kg）。LT4替代治疗后，在FT4指导下每4~6周调整1次LT4剂量，直到达到稳定值。治疗目标是甲状腺激素及TSH均在正常范围内。

ATD的不良反应

10%~20%的GD患儿使用ATD后出现至少1种不良反应，大多数发生在前3个月，年龄越小发生率越高。

最常见的轻微不良反应是皮肤反应（瘙痒性皮疹和荨麻疹，约占10%），其他还有恶心、呕吐、发热、咽喉痛、血管炎、关节痛、肌痛、白细胞轻度减少、转氨酶轻度升高等，通常为短暂性。

如果患儿出现严重不良反应（0.002% ~0.003%） ，如中性粒细胞计数低于0.5×109/L（多发生在治疗的第1个月内）、皮疹起泡、 转氨酶水平升高至大于正常上限的3倍，应停用ATD。

ATD治疗后的缓解率和复发率

ATD治疗后的缓解率与多种因素相关，女性、年龄较大、甲状腺轻度肿大、甲状腺功能轻度异常、TSHRAb水平低、ATD治疗持续时间长的患儿缓解率高。TSHRAb滴度较高，可以预测低缓解率及高复发率。

复发通常发生在停药12个月以内，而且可能出现自身免疫性甲状腺功能减退，因此，停药后仍需随访。停药第1年每3~4个月复查1次甲状腺功能，第2年每6个月检查1次，以后每年检查1次，建议至少监测甲状腺功能10年。

儿童GD根治性治疗

当大剂量ATD[MMI≥1 mg/（kg·d）]治疗但仍有甲状腺毒性，或出现ATD治疗的严重AE，依从性差或延长ATD治疗未缓解时，可选择根治性治疗（RAI或手术治疗）。

RAI

RAI会破坏甲状腺细胞DNA，导致细胞凋亡和组织坏死，达到甲状腺完全消融，可以最大限度地降低复发和甲状腺癌的风险。口服RAI剂量可以采用200~800MBq的固定剂量，剂量通常与功能性消融率呈正相关，但最好采用个体化方案。

RAI前，应停用ATD 3~7天，RAI后数周到数月实现甲状腺功能减退，需终身LT4替代治疗。RAI的不良反应极为罕见，治疗后第1周可能出现甲状腺轻度压痛。

RAI禁忌证为妊娠（即RAI后6个月内怀孕）、母乳喂养年龄＜5岁和活动性GO。相对禁忌证为年龄5~10岁、非活动性GO和严重甲状腺肿。

甲状腺切除术

甲状腺全切除术通过切除所有活动亢进的甲状腺组织，去除过量甲状腺激素的来源，立即治愈甲亢症，术后应尽快给予LT4终身替代治疗。甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术，可以降低甲亢复发的风险，且两者并发症无差异。

对于10岁以下、有甲状腺肿大的梗阻症状或结节性甲状腺肿及有RAI治疗（相对）禁忌证的患儿，甲状腺全切除术是首选的根治性治疗方案。

GD患儿在手术前应达到生化甲状腺功能正常，以降低麻醉和甲状腺危象的风险。ATD治疗应持续至手术当天。当ATD治疗无法使甲功正常时，可在术前1~2周内口服碘剂，使FT3正常化。患者在手术前应补充维生素D以降低术后一过性低钙血症的风险。

手术并发症，包括一过性低钙血症（22.2%）、永久性甲状旁腺功能减退伴低钙血症（2.5%）和喉返神经损伤（暂时性5.4%，永久性0.4%），术后发生感染、出血和瘢痕较罕见。

来源 MediEndo周讯