治疗瘢痕疙瘩的新型药物递送研究进展

瘢痕疙瘩（keloid）是由创伤、烧伤、手术等异常伤口愈合引起的成纤维细胞过度增生和细胞外基质异常积聚为特征的良性皮肤肿瘤。虽然有广泛的治疗选择，包括病灶内类固醇注射、手术切除、冷冻治疗、激光治疗、放射治疗，但每种治疗都有很大的局限性，不能令人完全满意。药物注射治疗为患者容易接受的传统治疗方案，如病灶内注射曲安奈德（TAC）、5-氟尿嘧啶、博来霉素和干扰素等。但药物注射存在治疗周期长、不良反应多、复发率高等问题。因此，我们需要设计全新药物递送平台，为瘢痕疙瘩的治疗提供更有效便利的药物释放方式。

1.药物递送方式

新型药物递送系统能改善药物利用度、减轻药物副作用，提供持续药物释放，有着增强治疗效果和减轻副作用的独特优势，在瘢痕疙瘩的治疗中有巨大潜力。研究者们相继开发了不同的药物递送系统，包括单一给药系统如聚合物纳米颗粒、纳米纤维结构、纳米水凝胶、脂质体和脂质纳米颗粒等，及由 2 种及以上系统组成且能充分发挥各系统优势而进一步提高疗效的复合给药系统如纳米粒-凝胶、脂质体-水凝胶等。另外微针作为新型透皮给药方式有着方便、经济、无痛、自己给药的优势，在瘢痕疙瘩的治疗前景也十分开阔。

1.1 聚合物 转化生长因子（TGF）-β1 拮抗剂吡非尼酮（PF）治疗器官特异性纤维化已引起学者们的关注，然而广泛应用仍存在严重障碍，它不仅影响体内TGF-β1 正常生理作用，药物剂量增大后还会有胃肠道并发症和皮肤光刺激。Fayzullin 等研究证实 PF 可以通过可生物降解的聚合物植入物局部递送（例如PLA@PFIDDS 原型），显著改变异物反应并减轻或预防种植体周围纤维化（PIF），这种形式的给药方式用于延长局部药物释放，可能有助于显著提高 PF 的效率和安全性。这一成果或许对瘢痕疙瘩的治疗提供新思路。

1.2 纳米纤维结构 生物活性药物的掺入和聚酯纤维支架的生物功能化是提高其生物功能和组织相容性的重要手段。Cheng 等[7]的研究展示了一种通过聚多巴胺（PDA）涂层用各种分子对聚丙交酯-羟基乙酸酯（PLGA）纤维支架进行生物功能化的简单方法。该研究表明支架脱落后持续释放的人参皂苷 Rg3 在 2 个月后极大地抑制了增生性瘢痕的形成。最重要的是，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）生物修饰和 Rg3 负载能有效地增强这种抑制作用。

静电纺丝是近年来发展起来的一种很有前途的多用途加工技术，它利用电力使用利用聚合物溶液生产聚合物纤维。所得的电纺纤维网具有高表面积与体积比和纤维之间高度互连的孔隙，显示出用于皮肤治疗（包括瘢痕疙瘩）的伤口敷料所拥有的巨大潜力。药物包埋的电纺聚合物纤维作为控制药物释放的敷料配方引起了许多学者关注，例如电纺聚合物超细纤维网共同递送地塞米松（DEX）和绿茶多酚（GTP）。DEX 通过病灶内注射治疗瘢痕疙瘩被广为应用。然而，DEX的病灶内注射由于其强疏水性，经常给患者带来许多副作用，例如引起疼痛，利用度低等。因此，将 DEX 封装到具有可控药物递送能力的聚合物基质中为治疗带来了更好的思路。GTP 是茶叶中的天然生物活性物质，具有高亲水性和许多功能，包括抗氧化性能、抗菌和抗病毒作用。

Li 等开发了 DEX/GTP 负载的电纺可生物降解聚乳酸-乙醇酸（PLGA）超细纤维网作为治疗瘢痕疙瘩的敷料配方，用人瘢痕疙瘩组织在无胸腺裸鼠背部建立瘢痕疙瘩模型，并将配制的电纺聚合物超细纤维网应用于瘢痕疙瘩上，对其治疗效果进行体内评价。结果显示载药纤维网在治疗 3 个月后，裸鼠瘢痕疙瘩的特征消失，相比于传统治疗不仅具有更好的治疗效果，也更具有安全性。

1.3 纳米水凝胶 热敏水凝胶在室温下保持液态，提高了其可注射性和扩散性。它们可根据温度变化提供更有效和可控的治疗，十分适用于瘢痕疙瘩的治疗。Ba 等研究开发了一种热敏羟基丁基壳聚糖（HBC）水凝胶作为 5-氟尿嘧啶（5-FU）和地塞米松磷酸钠（DEXSP）的共给药基质，将羟基丁基连接到壳聚糖的羟基和氨基上合成，使具有可逆的温度敏感性能，同时保持了壳聚糖的生物相容性。由于 HBC 水凝胶具有长期体外药物释放能力，使用双药物负载的 HBC水凝胶将延长给药间隔。结果证明 HBC 水凝胶对瘢痕疙瘩有明显的抑制作用，可能是一种有效且潜在的药物共递送基质。

有学者使用透明质酸（HA）水凝胶治疗新西兰大白兔全层皮肤缺损模型，结果证实其可促进α-SMA 的分泌来减轻炎症，并通过降低 TGF-β1 水平来抑制瘢痕形成。

5%咪喹莫特乳膏是临床实践广泛使用的乳膏，因为它具有使用简单、快速和低成本等优点。咪喹莫特是一种免疫反应调节剂，可以刺激干扰素，这是一种使胶原蛋白崩溃的促炎细胞因子。它可以有效减少瘢痕疙瘩的复发。在瘢痕疙瘩的治疗中，咪喹莫特使用量和浓度起着关键作用。临床上需要一种稳定、可靠和可控的治疗方法，在瘢痕疙瘩治疗中长期精确地向瘢痕释放所需量的咪喹莫特。Lin等开发了咪喹莫特-聚（2-甲氧基乙氧基）甲基丙烯酸乙酯水凝胶（聚（MEO2MA）水凝胶）敷料，他们测定了在咪喹莫特-聚（MEO2MA）水凝胶样品上培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞的细胞活力，该水凝胶用 0.2 mol%和 0.8 mol%的 DEGDMA 交联。与纯聚（MEO2MA）水凝胶样品相比，2 d 后细胞活力降低了约 34%。结果证实，咪喹莫特-聚（MEO2MA）水凝胶敷料可以有效抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，可应用于瘢痕疙瘩的治疗。

可注射水凝胶在生物材料和聚合物科学领域备受关注。这些材料在给药前是可流动的水溶液，并在生理条件下迅速转化为凝胶。骨髓间充质干细胞（BMSC）可以通过旁分泌信号抑制瘢痕疙瘩增殖，同时抑制细胞外基质（ECM）合成，然而，移植的干细胞很不容易存活。为了攻克这个难题，Qu 等[14]学者开发了一种 Arg-Gly-Asp（RGD）修饰的羟基丁基壳聚糖（HBC）水凝胶（HBC-RGD），结果证明掺入 HBC-RGD（BMSCs/HBC-RGD）水凝胶的 BMSCs 可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，并抑制瘢痕疙瘩组织的结节性胶原纤维。BMSCs/HBC RGD 水凝胶有望未来应用于皮下原位注射来治疗瘢痕疙瘩。

1.4 纳米乳液 喜树碱（CPT）是一种抗肿瘤药物，但由于其溶解性差以及细胞毒性，基于 CPT 的治疗剂仍然有局限性，不仅影响成纤维细胞，还影响其他快速分裂的细胞，包括胃肠道细胞、骨髓细胞和毛囊。Gao等研究设计了一种10，11 亚甲二氧基甲硫氨酸（MD-CPT）抑制瘢痕疙瘩的替代性透皮给药系统。制备了具有纳米尺寸、负电荷和良好稳定性的透明质酸纳米乳液（HANs）作为透皮载体。MD-CPT 负载的 HANs 在人类瘢痕疙瘩皮肤上表现出理想的皮肤渗透能力，并且将药物直接转移到瘢痕疙瘩病变区域。抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，有助于细胞周期停滞，阻止其进入有丝分裂，并抑制相关细胞因子的过表达。对正常皮肤成纤维细胞没有抑制作用。纳米载体引导 MD-CPT 进入系统循环，进入新陈代谢，大大减轻了药物副作用。

1.5 脂质体 脂质体（LNP）是指由脂质双层形成的微小胶囊，可以将药物包裹在磷脂双层内，形成携带药物的 LNP，达到增加溶解度、延长半衰期、降低毒性的效果。脂质体广泛应用于临床，作为近乎完美的药物递送系统，仍是如今研究的热点。

木瓜蛋白酶是一种从番木瓜果实胶乳中分离出来的半胱氨酸蛋白酶，这种蛋白水解酶具有抗炎、抗菌、抗氧化以及降解蛋白质和胶原蛋白的生物活性。它已在皮肤科用于伤口治疗。然而，木瓜蛋白酶的大分子结构和角质层屏障(SC)对局部治疗造成了困难。Chen 等开发出木瓜蛋白酶弹性脂质体（PEL）用于增生性瘢痕的治疗。结果显示，局部给药 PEL 后，兔耳增生性瘢痕受到抑制，表现为瘢痕真皮层增厚，微血管减少，胶原纤维排列规则减少，此方式为瘢痕疙瘩的治疗提供新思路。

1.6 脂质体-水凝胶 雷公藤甲素可以抑制成纤维细胞的增殖，降低结缔组织生长因子和血小板衍生生长因子的表达，对纤维化具有治疗作用。然而，已知雷公藤内酯醇会产生肝脏和肾脏损伤的毒副作用[21]。LA67 是雷公藤内酯衍生物，通过将呋氧嘧啶部分引入雷公藤内酯核心的 14 位而获得的。它雷公藤内酯醇的活性，可释放一氧化氮，提高抗肿瘤效果。同时毒性显著降低。然而，LA67具有在水中溶解度低、渗透性低和生物利用度差的缺点，Wan 等开发了一种负载 LA67 脂质体热敏水凝胶（LA67RL 凝胶），通过瘤周注射治疗瘢痕疙瘩。水凝胶局部递送治疗剂可以直接在肿瘤组织部位提供更持久的释放和高剂量的药物，降低给药频率，防止血液循环延长，减少对正常组织的副作用，改善患者的治疗效果。这种简单、低成本、高效的抗瘢痕疙瘩脂质体水凝胶为治疗瘢痕疙瘩提供了一种新的治疗策略，值得进一步开发。

2.微针

微针（MNs）是一种具有微型长度的微型针。具有无痛、经济、安全、自我管理的特点，对瘢痕疙瘩的治疗十分可观。其针头通常有几百微米的高度，可以产生非消融和非融合的穿刺伤口，诱导无瘢痕愈合过程的同时诱导胶原蛋白合成 ，可以安全、可持续地将大型治疗剂输送到皮肤，不会带来疼痛和不必要的感染。一项关于潜在感染风险的研究证明，应用 MN 时感染的几率远低于传统皮下注射针。溶解微针是将治疗剂缓慢地溶解到皮肤中，同时通过脱水或溶胀过程降解溶解的 MN。它可以一次性递送试剂，而不会发生阻碍微通道愈合的闭塞。

但单用 MNs 并不能使药物进组织的深层。想达到穿透瘢痕疙瘩组织的整个表皮厚度并到达真皮浅层，需要我们借助别的辅助方法，已经有许多学者证实将超声电泳与 MNs 相结合可以显著促进牛血清白蛋白（6.6 kDa），和异硫氰酸荧光素-葡聚糖（4.4 kDa）的渗透，同时也不会对皮肤造成明显损伤。Yang 等通过超声电泳改善了药物经 MN 通道进入瘢痕疙瘩组织的渗透。不仅提高了给药效率，提高瘢痕疙瘩的治疗效果，还改善了患者的就医体验，值得更多的研究来探索此方法对瘢痕疙瘩的治疗。

近年来，天然化合物已被用于预防瘢痕疙瘩的形成。没食子酸 GA 是一种很有前途的瘢痕疙瘩预防候选药物，是自然中广泛存在的一种酚酸，因其强大的自由基清除能力，可有效预防伤口纤维化。此外，GA 可以调节胶原分泌改善慢性伤口的再上皮化。除了酚酸化合物外，黄酮类化合物，如槲皮素（Qu），可以选择性地与 TGF-β的 I 型受体结合，以减少胶原蛋白的高分泌，同时它具有抗氧化、抗炎和抗癌特性，可抑制瘢痕疙瘩的形成[32-33]。GA 的缺点是结构简单，只含有一个苯环，稳定性差，分解快，而 Qu 溶解性差，限制了其在生物医学领域的应用。为了克服 GA 和 Qu 的体内稳定性差和生物利用度低的问题，Chen等开发了一种具有可控透皮双药释放的 MN 贴片，以非均相明胶结构的复合MN 实现对瘢痕疙瘩的联合治疗。该系统调节 GA 和 Qu 的双重药物释放特性，通过在插入后由于 MN 的快速溶解而快速释放没食子酸来实现组合效应，从而有效抑制成纤维细胞增殖和胶原的产生。研究证明 MNs 中的纳米载体可以实现槲皮素的缓慢和持续释放，从而减少活性氧的产生。GA 在早期释放以延缓成纤维细胞的增殖，Qu 在后期释放为强抗氧化剂以消除活性氧的产生。实时定量聚合酶链反应数据表明，在双药物系统中，成纤维细胞（如 Col I 和 III）的基因表达下调，说明使用异质性复合 MNs 与双重药物药理学相结合有利于预防瘢痕疙瘩的形成。

Tan 等进行为期 8 周的单盲个体内对照试验。每个患者的 2 个瘢痕疙瘩，分为微针治疗组（无药物），和非干预性对照组。治疗 4 周后，与对照组对比，应用微针的瘢痕疙瘩体积明显减小。证实连续应用无药物微针可以显著减少瘢痕疙瘩的体积。在没有药物的情况下，固体微针对培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞表现出接触依赖性抑制作用。

Yeo 等使用无药物物理接触的自给药微针装置，用于抑制异常瘢痕。在兔耳增生性瘢痕模型中，在兔耳上没有贴片的对照伤口中，100%的伤口产生了源自伤口部位的真皮隆起区域（3/3），而微针治疗防止了 83.33%的伤口的真皮组织增厚（15/18）。在他们的临床试验中，患者对微针贴片的耐受性良好。与未治疗区域相比，微针治疗减少了浸润的炎症细胞数量，真皮组织结构破坏较少，外观更扁平。无药物微针对瘢痕疙瘩和正常成纤维细胞增殖表现出接触依赖性抑制，这意味着微针接触可能抑制异常瘢痕的形成/生长。使用无药物的物理治疗方法消除了对潜在毒性物质（如 5-氟尿嘧啶和放疗）的依赖，使其成为一种更安全的治疗方法。已经开发出用于控制生长因子和 5-氟尿嘧啶释放的微针装置。

溶解微针是一种新型的皮肤给药方法，相对于传统注射，可以实现无疼痛自行给药。它可以将治疗剂（曲安奈德等）缓慢地溶解到皮肤中，同时降解溶解的MN。曲安奈德是一种经常用于瘢痕疙瘩病灶内注射的皮质类固醇，有时会造成毛细血管扩张、色沉、皮肤萎缩、感染等副作用[3]。Tan 等进行了一项临床试验，将受试者分为微针治疗组及对照组，微针治疗组的受试者每天使用载有曲安奈德的微针 2 min，4 周后通过高分辨率 3D 扫描仪评估瘢痕疙瘩体积。结果显示：与对照组相比，微针治疗 4 周后瘢痕疙瘩体积显著减少。并且使用曲安奈德剂量的越高，这种减少更大。受试者对微针的耐受性良好，未发生感染或接触性皮炎，偶尔会出现轻微瘙痒或疼痛。由此可见，这种治疗是安全的，可以作为不适合常规治疗的患者的替代方案。尽管结果表明微针应用是有效的，但它需要在更大的临床队列中进行验证，并且微针抑制瘢痕的机制尚不明确，需要进一步的研究。总之，微针抑制瘢痕疙瘩是一种非常有前途的治疗方法。

3.小结

目前瘢痕疙瘩的治疗在临床上仍然是挑战，急需安全、创伤小、减少复发的治疗方法，新兴的药物递送系统，能够使药物保留在应用部位并提供延长的治疗效果，减轻副作用的同时还可以增强药物作用，甚至可以实现无疼痛自我给药，在瘢痕疙瘩的防治中都具有巨大的潜力。新型药物递送概念的技术，临床上的应用会更加广阔，需要我们投入更多研究探索。