胶质母细胞瘤术后，同步放化疗后，替莫唑胺辅助治疗6个周期还是12个周期？

胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法是最大限度安全切除后替莫唑胺(TMZ)同期放化疗和辅助替莫唑胺6个周期，但辅助替莫唑胺的最佳周期数一直存在争议。

为什么会存在争议

1因为如果患者没有复发，TMZ持续超过6个周期可以直观地认为会带来额外的益处。

2对于O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化的患者，已被发现从TMZ中获得最大的益处。

3TMZ易于口服给药，毒性低。

4复发后缺乏明显有效的治疗方法。

5辅助TMZ在几项大型临床试验中的使用时间往往超过6个月。

CATNON研究：针对新诊断3级星形细胞瘤，放疗同期和辅助使用替莫唑胺治疗1p/19q非共缺失间变性胶质瘤的3期、随机、开放标签研究。结论是主张12个周期的辅助TMZ治疗IDH1或IDH2突变间变性星形细胞瘤。

CODEL研究：针对新诊断的3级少突胶质细胞瘤，实验设计是辅助替莫唑胺组最多应用12个周期。

西班牙神经肿瘤研究小组（GEINO）进行了一项II期随机试验（GEINO14-01），研究将辅助TMZ延长6个周期以上是否能改善胶质母细胞瘤患者的预后，这些患者已完成计划的6个辅助TMZ周期，并且没有进展，第7~12周期TMZ的剂量与每个患者在第6周期相同。这是探索这个问题的唯一的一项前瞻性研究。

研究方法：

从2014.08.22日到2018.11.27日，共纳入159名患者，对照组79名患者在第6个周期后随机停止TMZ，实验组80名患者继续进行第7至12个周期。两组进展后的治疗相似，包括TMZ再次应用、亚硝脲类、基于贝伐单抗的治疗、二次手术和再照射。

结果：

所有患者的中位PFS为7.9个月。

对照组7.7个月 vs 实验组为9.5个月（P=0.95）（图1A）。

6个月PFS对照组55.7% vs实验组为61.3%。

所有患者的中位OS为20.4个月。

对照组23.3个月vs实验组为18.2个月（P=0.16）（图1B）。

图1 对照组和实验组的PFS（A）和OS（B）。

图2 根据分层因素和治疗组，（A）PFS和（B）OS的森林图风险比。

97名MGMT甲基化患者(对照组48名，实验组49名)

中位PFS，对照组8.5个月 vs 实验组11.4个月（P=0.99）（图3A）。

中位OS，对照组27.1个月 vs 实验组为20.7个月（P=0.13）（图3B）。

对于未甲基化MGMT患者，两组之间没有差异。

图3 对照组和实验组的MGMT甲基化患者, （A） PFS和（B）OS。

是否有可测量病灶（83名有可测量病灶患者vs 76名无可测量病灶患者）

中位PFS：7.7个月 vs 8.3个月 (HR, 0.7; P = 0.04).。

中位OS：17.9个月 vs 23.8个月（HR，0.6；P=0.01）。

这里并没有分亚组，这个数据有什么意义？或者是我没看懂，或者作者这里糊涂了。

毒性

实验组患者毒性较轻，很少出现3-4级发作。但与对照组相比，实验组的淋巴细胞减少症（P＜0.001）、血小板减少症（P=0.001）以及恶心和呕吐（P=0.000）更为常见。

结论

1.将辅助替莫唑胺延长至12个周期并不能改善6个月的PFS。

2.延长替莫唑胺辅助并不能改善任何患者亚群的PFS或OS。

3.延长辅助替莫唑胺的使用与毒性增加有关。

4. 开始标准治疗后只有不到50%的患者在完成6个周期的替莫唑胺辅助治疗前没有出现进展。

原文：

Balana C, Vaz MA, Manuel Sepúlveda J, Mesia C, Del Barco S, Pineda E, Muñoz-Langa J, Estival A, de Las Peñas R, Fuster J, Gironés R, Navarro LM, Gil-Gil M, Alonso M, Herrero A, Peralta S, Olier C, Perez-Segura P, Covela M, Martinez-García M, Berrocal A, Gallego O, Luque R, Perez-Martín FJ, Esteve A, Munne N, Domenech M, Villa S, Sanz C, Carrato C. A phase II randomized, multicenter, open-label trial of continuing adjuvant temozolomide beyond 6 cycles in patients with glioblastoma (GEINO 14-01). Neuro Oncol. 2020 Dec 18;22(12):1851-1861. doi: 10.1093/neuonc/noaa107. PMID: 32328662; PMCID: PMC7746946.