不停嘟嘴、做鬼脸,危害不容小觑，有效治疗迟发性运动障碍的药物是哪一个？

迟发性运动障碍是一种持续性、不可逆的运动障碍，对患者生活质量及日常功能等多方面造成严重影响，正确认识TD并进行规范化治疗意义重大。

1、定义

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）是与长期使用抗精神病药（antipsychotic drugs，APD）等多巴胺受体阻滞剂（dopamine receptor blocking agents，DRBA）相关的一种潜在致残性疾病。，也被称为迟发性综合征（tardive syndrome，TS）。

TD是一种隐匿性，复杂性和潜在破坏性的医源性并发症，对相当一部分脆弱患者产生影响。

1952年，第一个抗精神病药物氯丙嗪问世；1957年，Schonecher 首次报道使用氯丙嗪的患者2～8周后出现口唇不自主运动；1960年，Kruse 第一次详细描述了迟发性运动障碍的临床特征；1964年，Faurbye首次使用迟发性运动障碍“tardive dyskinesia”这一术语及其同事在描述多巴胺受体阻滞（DRBAs）后延迟出现的、持续性、节律性、刻板性运动。

TD 出现之初，人们认为是一种罕见的抗精神病药物反应，但后来发现其致残性不亚于精神疾病本身时才引发关注。我国从80年代开始重视TD。

2、病因

除APD导致TD外，还有抗抑郁药、抗组胺药、锂剂、甲氧氯普胺、含利舍平成分的降压药、钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）等药物引起TD的病例报道。

TD是使用多巴胺受体阻滞剂相关的药物所引起的一种多动性运动障碍，其危险因素还包括患者因素、疾病因素和治疗因素，尤其与治疗药物的暴露时间和累积剂量相关。

3、流行病学

流行病学研究表明，TD是一个很常见问题，与除氯氮平外几乎所有DRBAs相关。

TD的早期研究估计，暴露于DRBAs的患者的患病率为24％至56％，平均接近20％至30％。典型的（第一代）抗精神病药物，服用5年后TD风险估计为32％，15年后为57％和25年后为68％。最初的研究显示非典型（第二代或第三代）抗精神病药物似乎与较低的TD风险相关（13.1％vs 32.4％）；但是，后来的研究并未证实这些发现。

文献报道服用第一代抗精神病药（ FGAs ）患者 TD 年发病率6.5%；服用第二代抗精神病药（ SGAs ）患者 TD 年发病率2.6%。

一项针对908例长期服用APD的精神病患者进行的前瞻性研究发现，TD的累积发病率在第1年为5％，第5年为27％，第10年为43％，20年后为52％，表明TD发病率随APD使用时间的延长而增加。

Carbon等对41项关于典型和非典型APD的研究进行荟萃分析发现，所有精神病患者的TD平均患病率为25.3％，与高患病率相关的因素包括APD种类（典型APD的患病率为30％，非典型APD的患病率为20.7％）、精神病持续时间、急性锥体外系不良反应史。

TD最主要的危险因素是年龄，在服用APD的老年患者中，1年后TD的发病率约为26％，3年后约为60％，显著高于年轻患者。

2021年，国内一项纳入901例精神分裂症患者的研究显示，中国人群TD发病的危险因素包括男性、高龄、低文化程度、吸烟史、高住院频率和长病程。

4、临床表现（DSM -5）

迟发性运动障碍一般是舌头、下脸庞和下颌，以及四肢（但有时涉及咽、隔肌或躯干的肌肉）不自主地徐动或舞蹈样运动（至少持续数周），发生与至少使用数月的神经阻滞剂药物有关。

症状可能会在老年人用药后的较短时间内出现。在一些患者中，这种类型的运动，可能会在神经阻滞剂药物撤药后，或改变或减少剂量后出现，在这种情况下，此疾病称为神经阻滞剂戒断—急性运动障碍。因为戒断—急性运动障碍通常在时间上是有限的，即持续少于4—8周，运动障碍持续存在超过此时间段则被考虑为迟发性运动障碍。

迟发性综合征涉及其他类型的运动问题，如肌张力障碍或静坐不能（迟发性肌张力障碍、迟发性静坐不能），其区别在于它们在治疗过程的晚期出现，可能持续数月到数年，即使是在神经阻滞剂撤药或剂量减少的情况下。

TD会影响患者多个维度的功能。TD对患者的生活自理能力、进食能力、日常语言交流、社交活动、劳动生产力等多方面均会造成影响，约90.9%的患者因患TD而产生强烈的病耻感。TD还可增加患者的痛苦体验，影响患者原发疾病的预后，甚至增加患者的死亡率。TD并发症包括舌咬伤、口腔粘膜糜烂、不能佩带假牙、食物从嘴里流出、吞咽困难、呼吸困难，躯干四肢的不自主运动导致体重减轻及骨折。

5、诊断与鉴别诊断

（1）Schooler - Kane 标准

至少3个月间断或不间断抗精神药物服药史；

经AIMS评估，表现为至少1个部位的中度到重度不自主运动（AIM≥3分），或者至少2个部位的轻度不自主运动（AIM≥2分）。

排除其他可能导致不自主运动疾病。

Schooler - Kane 标准已被临床广泛接受和使用。

两种特殊表现形式

迟发性肌张力障碍：儿童及成人皆可发生，其不自主运动表现为快速、重复的刻板运动，类似扭转性肌张力失调或扭转痉挛，可持久存在。

急性戒断综合征：于突然停用抗精神病药物时发生的不自主、飘忽性而非重复性的舞蹈动作，与小舞蹈病或 Huntington （亨廷顿）病相似，多见于儿童，可自愈。在用抗精神病药物时逐渐减少剂量，可使得舞蹈动作逐渐消失。

迟发性肌张力障碍（ Tardive Dystonia , TDt )诊断标准：

(1）存在慢性肌张力障碍（持久的不自主的肌肉收缩、以致出现反复扭转动作或姿势异常）

(2）肌张力障碍发生于应用抗精神病药物之时、或停药2月之内；

(3）应排除其他继发性肌张力障碍（例如环境或外伤）的可能；

(4）无肌张力障碍家族史。

TDt 的发病，与所用抗精神病药的剂量大小无明显关系，而与用药时间的长短显著有关。TDt 较少，大约1~5%。TDt 可以独立存在，或与 TDk 并存。TDt 可以是局部的，也可涉及全身（殃及脸面、颈部、躯干、和一侧上肢或下肢），三分之二的病例表现为斜颈或颈部后仰；涉及躯干时表现为角弓反张或扭转痉挛。有些病例的症状在主动动作时减轻。有些病例却在主动动作时出现（ action dystonia )；有的则持续出现，静息时也不减轻（ persistent dystonia )。不论哪一种类型，睡眠时必然消失。

（2）鉴别诊断

TD 应注意与引起不自主运动的原发性疾病包括：亨廷顿病、 Wilson ‘ s 病、缺齿性运动障碍、 Meige 综合征等相鉴别。

6、治疗

TD管理和治疗难度大，预防至关重要，氘丁苯那嗪是一线治疗药物，对于氘丁苯那嗪禁忌或治疗效果不佳者可考虑选择二线治疗药物，主要包括氯硝西泮、金刚烷胺和银杏叶提取物。除此之外，肉毒毒素局部注射和GPi-DBS也有助于改善TD患者症状。未来研究可向长期服用APD的精神病患者中早期引入VMAT2抑制剂，关注其疗效及进展。

（1）氘丁苯那嗪

2017年4月氘丁苯那嗪获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准，是FDA首次批准的氘代产品。目前，该药已经在美国和中国两个国家获批，获批适应证包括与亨廷顿病有关的舞蹈病以及成人TD。

氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的同位素异构体，其中6个氢原子被氘原子取代，结构稳定性的增加可降低药物代谢速率，延长半衰期并使 Cmax 更稳定：并提高耐受性。氘丁苯那嗪主要循环代谢产物α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ）和β-HTBZ是囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2）的可逆性抑制剂，可导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭；减少突触前神经元中的多巴胺水平，导致更少的神经元向突触后神经元传递信号，减少了异常的不自主运动，减轻TD症状。该药获得2018年美国神经病学学会（AAN）指南A级推荐，并且已于2020年12月成功进入我国国家医保目录（NRDL）。

氘丁苯那嗪有望为TD患者带来长期获益，改善患者生活质量。

迟发性肌张力障碍可考虑肉毒杆菌毒素或苯海索，对于其他治疗方法难以治愈的致残症状可考虑使用深部脑刺激或电惊厥疗法。

（2）银杏叶

银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者的银杏叶提取物（ EGb -761）近期随机对照试验（ RCT )显示， TD 症状明显改善（51.3%，未处理组5.1%)。由于上述发现， AAN 建议 EGb -761的试验可能有助于治疗 TD ( B 类推荐）

7、预后

TD曾被认为是不可逆的，后来这种说法逐渐得到纠正，因为有众多研究结果显示TD有不同程度缓解。Smith等综合5篇文章的 97 例TD患者，计算出缓解率为63.3%，与本研究结果相近。

王喜喜，万新华回顾分析10年间北京协和医院神经科的113例TD患者的随诊资料，发现TD具有一定的可逆性，约60%的患者预后良好。预后不良的独立危险因素包括合并高血压，FGAs、CCB、氟哌噻吨美利曲辛引起的TD。其中合并高血压这一危险因素可能与用药因素的混杂有关，需要进一步研究。

合理的使用多巴胺受体阻断剂是预防迟发性运动障碍，减轻疾病负担，改善生活质量和维持缓解的关键。

国际指南共识为预防、管理及规范化诊疗TD提供了重要的依据。预防方面，应在抗精神病药物治疗期间监测TD的发生；例如，对于接受抗精神病药持续治疗的患者，至少每年进行一次TD评估；诊断评估方面，应进行全程、全面评估，如借助异常不自主运动量表（AIMS）进行早期识别与评估；治疗方面，氘丁苯那嗪获治疗TD的A级推荐。

参考文献：

1.王喜喜，万新华.迟发性运动障碍患者113例预后影响因素分析.中华神经科杂志, 2023,56(2) : 164-170

2.Hassaan H. Bashir, MD, Joseph Jankovic,Treatment of Tardive Dyskinesia,https://doi.org/

10.1016/j.ncl.2020.01.004

3.陆颖,孙杨，朱丽萍.迟发性运动障碍的机制和治疗进展[J].精神医学杂志.2017; 30(3):237-240