复发儿童脑干弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）的再程放疗

复发儿童脑干弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）的再程放疗

儿童(Diffuse Intrinsicpontine glioma,DIPG)治疗研究进展

放疗在儿童弥漫性浸润性脑桥胶质瘤（DIPG＆DGM）的应用

郑州市肿瘤医院/郑州三院放疗科主任王刚教授和血液科主任王羽教授来我科参观交流儿童肿瘤及白血病放疗

1例（男/2岁+）桥小脑角复发性BOCR内部串联重复中枢神经系统肿瘤（WHO Ⅲ级）2次术后辅助放疗

儿童脑干DIPG概述

是儿童脑干胶质瘤的最常见的一种类型，占80%，绝大多数发生在桥脑但可累及中脑和延髓，有时肿瘤较大时MRI分不清发生部位，恶性程度高异质性强，侵袭性强，病理多为高级别胶质瘤，WHO4级。

儿童脑干胶质瘤的发病率为每年0.60/10万人，罕见脑肿瘤。

英国、加拿大每年大约30例新发，美国每年大约有200-300例新发。

中国发病率及每年发病人数目前尚无官方统计数据。(1000-1200例?)。

儿童发病年龄多在5-10岁之间，男女发病率无性别差异。

儿童DIPG预后极差，自然生存期3-4个月，中位生存期仅为9-12个月左右，2年生存率不到10%，5生存率低于1%，几乎为0。

手术在DIPG治疗中的角色:不改变总生存

外科手术(活检术或脑室腹腔分流术)，不是/不能切除术，不能改变总生存，且存在安全性风险，但是可以取得手术标本，获得肿瘤组织的分子病理信息，为生物基础研究和药物研发提供方向。

DIPG可以不依靠病理，依靠典型影像MRI诊断的脑干胶质瘤80%左右病理为“弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变型

药物在DIPG治疗中的作用:不改变总生存

单独使用几乎无效，或疗效不确定，个案报道或回顾性研究，临床试验研究集中在联合放疗提高放疗敏感性，与单纯放疗对比，没有改变OS。

1. 化疗:放疗前化疗、同步放化疗、序贯放化疗替莫唑胺、顺铂、拓扑替康、长春新碱、依托泊苷、环磷酰胺、洛莫司汀、干扰素、干细胞移植等。

2. 给药途径:全身+瘤体内注射

3. 免疫:PD-1抑制剂、CTLA4抑制剂、肿瘤疫苗、GD2、CAR-T细胞等

4. 靶向:

EGFR-TKI:吉非替尼、厄洛替尼、尼妥珠单抗等

VEGFR:贝伐单抗、安罗替尼等

BRAF抑制剂:维罗非尼、依维莫司等

5.溶瘤病毒:

6.CDK4/6抑制剂:

7.PARP1 抑制剂(奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼)

儿童脑干DIPG放疗

放疗在DIPG治疗中的作用:延长PFS和OS，但是不理想!

局部单纯放疗是目前唯一证实可以延长无进展生存PFS和总生存OS的标准治疗手段，可以改善70%-80%的神经症状，提高患者生活质量，但是放疗后6-8个月左右病情快速进展直至死亡。

国外放疗剂量54Gy-60Gy，单次剂量1.8-2.0Gy为主。认为常规分割、超分割、低分割模式疗效无差别。

国内放疗剂量50Gy-54Gy，单次剂量1.8-2.0Gy为主。

2年OS率10%，5年OS率＜1%。

儿童脑干DIPG再程放疗

DIPG复发和进展不可避免，后续挽救性治疗问题迟早需要面对。

再程放疗是复发和转移脑胶质瘤的推荐挽救方案之一，再程放疗后的毒性与放射剂量、受照体积以及治疗间隔时间相关。目前放射生物学基础研究很难对比不同的放射技术(近距离放疗、分次立体放疗、放射外科治疗和适形调强放疗等)放疗剂量和射野体积带来的辐射毒性损伤参数。所以对于脑胶质瘤的再程放疗没有标准的放疗方案!

脑干是所有放疗医生特别关注和小心翼翼保护的危及器官，生命中枢所在，功能复杂。

脑组织早期放射毒性损伤可逆可治疗，而晚期放射毒性损伤不可逆甚至是进展性的致死性损伤。

晚期放射性中枢神经系统损伤病理特征常表现为脱髓鞘、血管改变和放射性坏死，病理诊断是金标准，DIPG进展与脑干放射性坏死的影像鉴别困难。

脑干是靶器官GTV，通常限量54Gy， DIPG再程放疗的生存获益与神经毒性难以权衡

所以，多数放射肿瘤学专家对脑干胶质瘤的再程放疗更是持保守、谨慎态度! 何况是儿童DIPG

一、危及器官剂量限定

二、复发胶质瘤再程放疗的剂量选择

放射性脑坏死风险是制定再程放疗剂量和范围的重要考虑因素

基于L-Q模型的研究提示:不同再程放疗技术所致放射性脑坏死发生率明显上升的EOD2累积剂量阈值

有学者建议根据肿瘤体积对患者进行分层放射性脑坏死风险是制定再程放疗剂量和范围的重要考虑因素随后采用不同的总剂量和治疗次数

控制放疗相关严重不良反应风险不超过3.5%的再程放疗剂量

小体积肿瘤(≤12.5 mL):SRS(单次12-15 Gy),EQD2＜65 Gy

中体积肿瘤(12.5-35 mL):SRT(25Gy/5次)，EQD2＜50 Gy

大体积肿瘤(35-50 mL):常规分割放疗(36Gy/20次)，EQD2＜36Gy

三、国外经验

欧洲2016

1.31例(2-16岁)患者，大多数患者(n= 25/31;81%)采用常规分割方案治疗，总剂量为18.0、19.8或20.0Gy，单次1.8或2.0 Gy。6例患者的总剂量为30.0 Gy，单次3.0 Gy。15例单独照射，16例放疗联合全身治疗。

2.安全性：对前期放疗有反应的大多数DIPG患者，再程放疗可耐受。没有记录到与放疗相关的3级、4级或5级神经毒性。

3.生存获益：接受再照射的患者的中位总生存期mOS 13.7个月。

1.rRT剂量21.6-36Gy，可以缓解神经症状，副作用小，耐受性好。

2.初诊未做rRT 总体 OS11个月，rRT 总体OS19个月，OS延长8个月。

3.疾病进展，未做rRT OS 3个月，rRT OS6.5个月，延长3.5个月。

1. 前瞻性I/Ⅱ期再程放疗剂量递增临床试验显示，12例DIPG患者接受再程放疗，仅1例出现3级不良反应，10例患者临床症状改善，再程放疗后mOS 5.8个月，mPFS 4.5个月。

2. 再程放疗用于DIPG患者具有良好的耐受性、牛活质量改善并延长mPFS和mOS。

1.初始放疗剂量55Gy(50.4-59.6Gy)，再程放疗剂量20-24Gy，单次1.8-2.0Gy。

2.再照射完成后的中位生存期为116天(62-159天)。

3.从诊断时间开始的中位总生存期为16.3个月(13.0-18.0个月)，长于12个月的历史平均时间。

4.死亡病例神经病理，没有正常桥脑组织坏死常见的表现是桥脑内沃勒变性和肿瘤坏死。

5.再照射对于初始放疗后有症状性疾病进展的儿童DIPG患者是安全可行的。

1.一些回顾性研究表明，再照射后的中位生存期为5-7个月。

2.80%的患者可以观察到临床获益以及生活质量的改善有关。使用20-24Gy的常规分割放疗方案，未产生严重神经毒性。

3.关于再照射的时间，两次放疗之间至少间隔6个月。

总结

儿童DIPG发病率低，预后极差，目前没有十分有效的治疗方法，局部放疗仍是标准治疗.

再程放疗是儿童DIPG影像学和神经症状进展时的挽救治疗方式，安全可行，能够有效缓解神经症状，提高生存质量并延长中位PFS和中位OS，但是延长有限。

儿童DIPG再程放疗目前尚无标准方案，最佳放疗技术、放疗剂量、分割模式、治疗间隔等仍处于探索阶段。

儿童DIPG再程放疗存在一定的风险和生存获益做好沟通，取得家长知情同意，权衡利弊，医生和家长共同面对风险。