儿童狼疮性肾炎的病理分型和治疗原则

（一）狼疮性肾炎（LN）的诊断和病理表现：

1. 狼疮性肾炎的诊断：

在确诊为系统性红斑狼疮（SLE）的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：

（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24h尿蛋白定量＞150 mg；或尿蛋白/尿肌酐＞0.2 mg/mg，或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；

（2）离心尿每高倍镜视野红细胞＞5个；

（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；

（4）肾穿刺组织病理活检异常，符合狼疮性肾炎病理改变。

2. 狼疮性肾炎临床分型：

（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；

（2）急性肾炎型；

（3）肾病综合征型；

（4）急进性肾炎型；

（5）慢性肾炎型；

（6）肾小管间质损害型；

（7）亚临床型：系统性红斑狼疮儿童无肾脏损害临床表现，但存在轻重不一的肾脏病理损害。

3. 狼疮性肾炎肾脏病理分型：

中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）肾脏病理标准是以国际肾脏病学会和肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年版本作为参照标准。

（1）肾小球病理变化：

I型：轻微系膜性狼疮性肾炎。光镜下肾小球正常，但免疫荧光和（或）电镜可见系膜区免疫复合物沉积。

Ⅱ型：系膜增生性狼疮性肾炎。光镜下可见单纯系膜细胞不同程度增生或伴有系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光和电镜下可见少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。

Ⅲ型：局灶性狼疮性肾炎。分活动性（A）或非活动性（C）病变，呈局灶性(受累肾小球＜50％)节段性或球性的肾小球内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜改变。

Ⅲ (A)：活动性病变：局灶增生性狼疮性肾炎。

Ⅲ (A/C)：活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性狼疮性肾炎。

Ⅲ (C)：慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性狼疮性肾炎。应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。

Ⅳ型：弥漫性狼疮性肾炎。活动性或非活动性病变。呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。

Ⅳ型狼疮性肾炎又分两种亚型：

Ⅳ-S狼疮性肾炎：即超过50％的肾小球的节段性病变。（S：节段性）

Ⅳ-G狼疮性肾炎：即超过50％肾小球的球性病变。（G：球性）

若出现弥漫性“白金耳样”病变时，即使轻度或无细胞增生的狼疮性肾炎，也归入Ⅳ型弥漫性狼疮性肾炎。

Ⅳ-S (A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性狼疮性肾炎。

Ⅳ-G (A)：活动性病变：弥漫性球性增生性狼疮性肾炎。

Ⅳ-S (A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和硬化的狼疮性肾炎。

Ⅳ-G (A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬化性狼疮性肾炎。

Ⅳ-S (C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性硬化性狼疮性肾炎。

Ⅳ-G (C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬化性狼疮性肾炎。

（2）肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩、肾小管细胞坏死、肾小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞、肾小管萎缩、肾间质炎症和肾间质纤维化。

（3）血管损伤：

①狼疮性血管病变：表现为免疫复合物（玻璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内或叶间动脉，也称为非炎症坏死性血管病。

②血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。

③坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样坏死。

④微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。

（4）增生性狼疮性肾炎的活动指数和慢性指数：

对增生性狼疮性肾炎，在区分病理类型的同时，应评价肾组织的活动指数和慢性指数，以指导临床治疗和判断预后。

如果活动指数值≥11/24分，是积极使用激素冲击和免疫抑制剂治疗的指征，慢性指数值≥3/12分，则预示着预后不良，容易进展为终末期肾脏病（End-stage renal disease，ESRD）（下图）。

增生性狼疮性肾炎活动指数和慢性指数量化表

（二）狼疮性肾炎的治疗

（1）治疗原则：狼疮性肾炎临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不完全平行。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。确诊为狼疮性肾炎者应尽早行肾活检，以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案。

（2）治疗目标：

①长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率；

②病情完全缓解：尿蛋白/肌酐比值＜0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量＜150mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常；病情部分缓解：尿蛋白降低≥50%，非肾病范围；血肌酐稳定（±25%）或改善，但未达正常水平。

③治疗目标最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。

（3）治疗策略

①一般性治疗 羟氯喹是狼疮性肾炎的基础治疗药物，剂量：4~6 mg/(kg·d)；控制高血压和尿蛋白：对于合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿，肾素-血管紧张素系统阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂] 均应作为首选药物。

②针对不同病理类型的治疗方案：

a. Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎：患儿只要存在蛋白尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。

b. 增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼疮性肾炎：增殖性狼疮性肾炎是一种进展性疾病。总体来时，增殖性狼疮性肾炎预后较差。

Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗传统分为的诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。诱导缓解治疗疗程为一般6个月，个别更长，若病情稳定且达到部分缓解或完全缓解，则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他诱导缓解治疗的替代方案。维持治疗疗程为不少于3年，对于达到部分缓解的患儿可能需继续维持治疗更长时间。

诱导缓解治疗阶段：一般6个月，首选糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗。

维持治疗阶段：糖皮质激素减量；在完成6个月的诱导缓解治疗后呈完全反应者，停用环磷酰胺；在最后一次使用环磷酰胺后2周加用其他免疫抑制剂序贯治疗，首推吗替麦考酚酯（MMF），其次可选用硫唑嘌呤。

c. Ⅴ型狼疮性肾炎：表现为非肾病范围蛋白尿且肾功能稳定的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，使用羟氯喹、ACEI及控制肾外狼疮治疗。表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮质激素及以下列任意一种免疫抑制剂，即MMF、硫唑嘌呤、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。对于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼疮性肾炎可采用泼尼松+MMF+他克莫司或泼尼松+环磷酰胺+他克莫司的多靶点联合治疗。

d. Ⅵ型狼疮性肾炎：具明显肾衰竭者，予以肾替代治疗（透析或肾移植）。

③狼疮性肾炎复发的治疗：急性加重时先甲泼尼龙冲击，随后口服泼尼松及逐渐减量；对完全缓解或部分缓解后复发的狼疮性肾炎患儿，建议使用原来治疗有效的诱导缓解及维持治疗方案。

④难治性狼疮性肾炎的治疗：难治性狼疮性肾炎定义为：一种以上免疫抑制剂(包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和环孢素)治疗6个月无应答或维持治疗期复发，肾脏病理改变或抗体持续阳性。经多种方案治疗（如糖皮质激素加环磷酰胺冲击，或糖皮质激素加霉酚酸酯等治疗3个月）后仍无效的狼疮性肾炎患儿，建议在继续使用糖皮质激素的基础上，将霉酚酸酯+他克莫司联用，或使用利妥昔单抗，每次剂量375mg/m2，采用每周静脉注射1次,可用2～4次。

贝利尤单抗：目前贝利尤单抗获得我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的批准可用于5岁及以上系统性红斑狼疮（SLE）儿童的治疗，包括狼疮性肾炎（LN）的治疗。通常用于中度活动性患儿。对于活动性SLE患儿，在激素和（或）免疫抑制剂治疗的基础上，静脉滴注贝利尤单抗（10mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次）可降低严重复发风险和激素用量，提高临床缓解率，严重不良反应包括感染、消化道反应、肌肉骨骼系统损伤、输液反应等。