2023年《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识》学习要点

特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是一组尚未明确病因、高度异质的导致身材矮小疾病的总称，描述的是暂时未明原因的身材矮小的状态。ISS为排除性诊断，临床医生需要结合临床病史及查体、实验室检查、影像学检查，并推荐进行知情同意下的遗传学检测获得病因。经全面系统地诊断性评估后仍未明确病因的矮小症被归为ISS。2021年中国国家药品监督管理局批准人生长激素（human growth hormone，hGH）用于治疗ISS。建议根据生长反应即身高增长的速度调整治疗。近年来，随着遗传学检测技术的发展和临床医生对调控生长发育相关机制的深入理解，25%～40%曾被诊断为ISS的患儿获得了明确诊断。随着精准医学及诊治个体化的推进，国内外很多专家提出了重新思考ISS诊治流程的建议。为提高临床医生对ISS的认识和规范治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、福棠儿童医学发展研究中心和《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织专家制定了《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识》。现就共识中临床医生和患儿家长关心的问题做简单的学习。

1. 什么是儿童特发性矮身材？

儿童身材矮小症（short stature，SS）是一种受遗传、表观遗传和环境等多种因素调控的疾病。60%～80%身材矮小儿童的病因无法明确，被归为特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）。因此，ISS是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称，指身高低于同年龄、性别和种族的平均身高2个标准差（standard deviation，SD）或低于第3百分位数（P3，-1.88 SD）者，且出生身长、体重及身材比例均正常，未发现全身性、内分泌、营养、染色体异常或基因变异证据的矮小儿童。ISS包括病因尚未明确的家族性身材矮小（familial short stature，FSS）和体质性生长发育延迟（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）。

2. 有什么表现的儿童应评估儿童身材矮小的病因？

①身高标准差积分（height standard deviation score，Ht SDS）＜ -2.0或-1.88；

②明显偏离家族身高背景；

③Ht SDS显著下降（＞ 1.0 SD /年）；

④年生长速度减慢：生长速度在＜2岁儿童中＜7.0 cm/年，2～＜4岁儿童＜5.5 cm/年，4～＜6 岁儿童＜5.0 cm/年，6岁至青春期前儿童＜4.0 cm/年，青春期儿童＜6.0 cm/年。

3. 怎么计算儿童遗传靶身高（target height，TH）？

TH的计算常用Tanner法：女童TH（cm）=［（父身高+母身高-13）/2］cm；男童TH（cm）=［（父身高+母身高+13）/2］cm。女童Ht SDS＜（TH-160.6）/5.4−1.6；男童Ht SDS＜（TH-172.7）/6.0-1.6时考虑为偏离家族遗传背景的身材矮小。

4. 对于不明原因的身材矮小儿童，需要做哪些检查？

①常规的血液：包括血常规，尿常规；肝肾功能，心肌酶谱，血电解质及钙磷；血脂、血糖；血气分析（必要时）等；

②内分泌检查：甲状腺功能；胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白；促肾上腺皮质激素、皮质醇；空腹胰岛素；性激素（大年龄儿童）：包括黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮，催乳素等；生长激素结合蛋白，酸性不稳定亚基；

③生长激素激发试验（必要时）；

④影像学检查：骨龄，骨骼发育不良的影像学检查，心脏彩超，子宫卵巢B超（女孩），下丘脑-垂体区磁共振成像（必要时）；

⑤遗传学检测： 染色体异常、骨骺生长板的软骨内骨化异常、GH-IGF-1轴在内的内分泌激素及信号通路、旁分泌因子、细胞外基质、细胞内信号通路、细胞基本生理过程的基因缺陷及印迹基因异常等均会导致矮小。

儿童矮身材需要行上述检查，排除贫血、肝功能异常、慢性肾功能衰竭、营养不良、厌食症、酸碱失衡、电解质紊乱、骨代谢异常、甲状腺功能异常、生长激素缺乏、性早熟和肿瘤等。若患儿伴有慢性腹泻、腹胀、水肿、体重减轻等临床表现，还应检测抗组织转谷氨酰胺酶IgA和总IgA，以排除乳糜泻的可能。

5. 如何使用人生长激素（human growth hormone，hGH）治疗ISS？开始治疗的时间和剂量推荐如何？

①起始治疗的年龄为3～4岁。基于ISS患儿对生长激素的敏感性可能受损，hGH的推荐剂量高于生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）儿童的使用剂量：每日注射的hGH起始剂量45 μg/（kg·d）即0.15 U/（kg·d）。

②治疗中一般使用最小有效剂量，调整hGH治疗剂量的主要参数是生长反应，即身高增长的速度（每6～12个月身高SDS的变化）。可调整至hGH说明书的最大剂量，达每周0.47 mg/kg即0.20 U/（kg·d）。

③当Ht SDS增长在每年0.3～0.5 SD以上，或生长速度SDS＞1，或生长速度较治疗前每年增加3 cm以上，认为第1年治疗有效。当生长反应不理想，且除外以下原因时：如依从性差、甲状腺功能减退、药物存储及注射问题或怀疑其他疾病或综合征需要重新审视诊断等，可增加hGH剂量。

④不建议根据高的IGF-1（＞2SD）水平减少hGH剂量以达到正常范围内的IGF-1 水平，应该结合患儿个体化的生长反应指标来调整剂量。

6. 在hGH治疗中，应该进行怎样的监测和调整治疗？

①治疗监测：每3～6个月检测Ht SDS和生长速度的变化，以评估hGH治疗的有效性。ISS患儿群体的异质性强，不同的研究对hGH疗效很难达成一致结论。治疗时需强调hGH治疗效果的有限性和个体差异

②治疗开始时的身高、治疗第1年的身高增长速度、治疗开始时的年龄和父母中位身高可以解释治疗效果变异的64%。如果经过6～12个月治疗后Ht SDS的改善不佳，没有达到足够的身高增长，则应考虑调整剂量或者停止hGH治疗。第一年身高增长可能有助于预测长期对hGH疗效反应。

7. hGH治疗的疗程是多次时间？

hGH治疗的疗程需要个体化，如使用较大剂量治疗1～2年后生长的反应仍不理想，应停用GH治疗考虑其他治疗。根据既往研究报道，ISS患儿hGH治疗平均4～7年后，成年终身高增加的均值为3.5～7.5 cm，大约每治疗1年终身高增加1 cm。为改善成年身高，建议至少治疗2年。最终停止治疗的时机取决于患儿及家长对身高的期望值，继续治疗的获益与风险的再评估，或者其他原因选择停止治疗。治疗疗程可以为达到同龄儿的正常身高范围时停止治疗，也可以治疗至成年终身高。如果年身高增长速率小于2 cm，需要停止hGH治疗。

参考文献：

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中国医师协会青春期健康与医学专业委员会, 福棠儿童医学发展研究中心, 等. 儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识[J]. 中国实用儿科杂志, 2023, 38(11): 801-813.