肺动脉高压的治疗

肺动脉高压（PAH）指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。或运动时＞30 mmHg。

肺动脉高压分为轻、中、重度：轻度肺动脉高压肺动脉收缩压在30-40mmHg之间，中度肺动脉高压在40-70mmHg之间，而大于70mmHg的肺动脉收缩压就界定为重度的动脉高压。肺血管阻力持续不断的增加，最终可能导致右心衰竭。如果不及时治疗可能会危及生命。

PAH的主要症状包括呼吸困难、乏力、运动耐量减低、晕厥、心绞痛或胸痛、声音嘶哑、右心衰的症状（水肿）等。PAH的诊断主要依据患者的症状、体征（如颈静脉怒张、肺动脉瓣区第二心音亢进等）以及辅助检查（如心电图、胸部X线、超声心动图等）。

PAH的治疗目标：改善症状、延缓疾病进展、提高生存率。

1. 基础治疗

（1）避免过度劳累、注意饮食健康，避免情绪激动，保持大便通畅，积极治疗原发病。

（2）吸氧：

当外周血氧饱和度＜91%或动脉血氧分压＜60mmHg时建议吸氧，使血氧饱和度＞92%。

（3）利尿剂：

失代偿右心衰竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿。利尿剂可有效改善上述症状。临床中对容量不足，尤其心导管测定右心房压力偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低的患者，应谨慎使用利尿剂。常用利尿剂包括襻利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。血管加压素V2受体拮抗剂在此类患者中尚缺乏循证医学证据，需在有经验的中心严密监测下使用。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标避免出现电解质紊乱和血容量下降引起的肾前性肾功能不全。

（4）地高辛和其他心血管药物：

地高辛可改善PAH患者心输出量，但长期疗效尚不清楚。对合并快速型房性心律失常患者可考虑应用地高辛控制心室率。除左心疾病所致肺动脉高压外，不建议对其他类型肺动脉高压患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和伊伐布雷定等药物。特殊情况需应用时应严密监测患者血压、心率和症状，避免PAH靶向药物和上述药物合用产生严重不良反应。

（5）口服抗凝药：

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者需终生抗凝，特发性肺动脉高压（IPAH）、遗传性PAH和减肥药相关PAH如无抗凝禁忌证可考虑长期抗凝治疗，而其他类型肺动脉高压尚无证据支持抗凝治疗可使患者获益。但合并矛盾性栓塞的艾森曼格综合征以及合并肺动脉原位血栓形成的患者需酌情抗凝治疗。

（6）铁剂：

缺铁在PAH患者中较为普遍，其可使PAH患者运动耐量下降，病死率增加，并且这种铁缺乏与贫血无关。铁缺乏患者可考虑铁替代治疗，推荐静脉输注铁剂。

（7）预防感染：

感染可导致肺动脉高压患者病情加重，推荐在秋冬交替季节接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗，降低肺部感染发生风险。

（8）康复和运动训练：

病情相对稳定的患者应进行适度运动和康复训练，有助于提高运动耐量、心肺功能和改善生活质量。建议在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，运动以不引起明显气短、眩晕、胸痛为宜。

（9）避孕：

肺动脉高压患者妊娠期病死率显著升高，生育期女性患者应严格避孕。尽管急性肺血管扩张试验阳性IPAH患者的妊娠安全性已有明显改善，但仍应在肺血管疾病专科和产科医师的严密随访下进行，剖宫产为此类患者首选方案。

（10）其他

肺动脉高压患者易产生不同程度的焦虑和/或抑郁状态，应充分考虑并评估患者的精神心理状态，鼓励家属给予心理支持，必要时请专科医师进行干预和疏导。

2. 钙通道阻滞剂（CCB）治疗

只有急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者可单独使用大剂量钙通道阻滞剂治疗，心率偏快首选地尔硫卓，心率偏慢则首选硝苯地平或氨氯地平。治疗此类PAH患者所需靶剂量往往较大：硝苯地平120~240 mg/d，地尔硫卓240~720 mg/d，氨氯地平20 mg/d。先给予常规起始剂量，观察患者血压、心律、心率、心电图及症状变化，逐渐增加至最大耐受剂量，并定期随访。至少每3个月1次超声心动图检查。建议服药1年后复查右心导管，如患者WHO心功能稳定在Ⅰ、Ⅱ级，右心结构和功能基本正常，右心导管测定肺动脉压力正常或接近正常（mPAP≤30 mmHg），可判断患者对钙通道阻滞剂治疗持续敏感，可继续长期治疗。如不满足上述标准，需考虑逐渐转换为PAH靶向药物治疗。

4. PAH靶向药物治疗

（1）内皮素受体拮抗剂（ERA）：

内皮素系统异常激活是PAH发生发展的重要机制之一。内皮素-1主要通过与肺血管壁上的内皮素受体A和B结合发挥肺血管收缩和促平滑肌细胞有丝分裂的作用。内皮素受体拮抗剂通过阻断内皮素-内皮素受体信号传导发挥治疗PAH的作用。需注意，由于内皮素受体拮抗剂有潜在致畸作用，服用此类药物需严格避孕。常用的药物有波生坦、安立生坦、马昔腾坦。

①波生坦：一种双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。治疗期间应监测肝功能和血常规，尤其是治疗开始时的前3~6个月。

波生坦已在我国上市，本品的初始剂量为一天 2 次、每次 62.5mg，持续 4 周，随后增加至推荐的维持剂量 125mg，一天 2 次。

波生坦使用或可导致肝脏酶学指标升高（发生率为6%-10%），建议患者在治疗期间进行肝功能监测。如转氨酶增高≤正常值高限3倍，可以继续用药观察；3-5倍之间，可将剂量减半或暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药；＞8倍时，需立即停药，终生不再考虑重新用药。

②安立生坦⭐：一种高选择性内皮素A，受体拮抗剂。2011年，安立生坦已在国内获批上市。服用安立生坦无需常规监测肝功能。

起始剂量为空腹或进餐后口服 5 mg 每日一次；如果耐受则可考虑调整为 10 mg 每日一次。 药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。

③马昔腾坦⭐：一种新型组织靶向性并具有高度亲脂性的双重内皮素受体拮抗剂。2013年10月，马昔腾坦经FDA批准上市，是首个获批用于PAH的口服制剂。批准剂量为10 mg/次，每日一次，口服给药。2017年10月，马昔腾坦在我国上市。严重不良反应为贫血，需严密监测血常规，无需常规监测肝功能。

本品的推荐剂量是10mg,每日一次口服。可随餐或空腹服用。薄膜包衣片必须用水整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

（2）5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂

肺血管包含大量5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是环磷酸鸟苷（cGMP）的降解酶，其抑制剂可通过NO/cGMP通路发挥血管舒张作用。目前5型磷酸二酯酶抑制剂主要包括西地那非、他达拉非和伐地那非。

①西地那非⭐：首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂，多项随机对照试验证实了其治疗PAH的有效性和安全性。具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。可应用于IPAH、CHD合并的PAH、肺部疾病和新生儿PAH。

在欧洲批准的西地那非治疗的PAH患者分剂量为20mg，3次/d。

西地那非的常见不良反应主要源于其血管舒张作用（如头痛、潮热和鼻衄）和对其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和视觉障碍）等。上述不良反应往往为轻-中度，且具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。

②他达拉非⭐：目前上市的5型磷酸二酯酶抑制剂中唯一的长效制剂。他达拉非的不良反应与西地那非相似。FDA批准治疗WHO心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的PAH成年患者，改善患者运动能力。

推荐剂量为5～40mg，每日1次，口服给药。

他达拉非的不良反应较轻，多与血管舒张相关，如头痛、面色潮红、鼻出血等。

③伐地那非⭐：一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，伐地那非的不良反应与西地那非类似。

广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录（2021年版）》里明确了，伐地那非5-10mg，bid口服，可以用于肺动脉高压的治疗。

伐地那非的耐受性良好，不良反应与西地那非类似，多为轻-中度，常为一过性，如头痛、眩晕、颜面潮红、头痛等。

注意：使用5型磷酸二酯酶抑制剂过程中应避免与硝酸酯类和鸟苷酸环化酶激动剂等药物合用，以免引起严重低血压。

（3）鸟苷酸环化酶激动剂（sGC）

利奥西呱⭐：一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可单独或与NO（一氧化氮）协同提高血浆中cGMP（环磷酸鸟苷）水平。利奥西呱是目前唯一具备PAH 和CTEPH 双适应证的靶向药物，是目前全球唯一的被批准为用于CTEPH的肺高压靶向药物。利奥西呱孕妇禁用，不推荐用于肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者，且不推荐与5型磷酸二酯酶抑制剂联用，既往反复咯血的患者慎用。

推荐起始剂量为利奥西呱片（安吉奥）0.5mg、每日3次，每隔 2 周增加一次剂量，每次增幅为 0.5 mg，每日 3 次，最大增至 2.5 mg，每日 3 次。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到 95 mmHg 以下，并且患者表现出低血压的症状或体征，那么当前剂量应减少0.5 mg，每日 3 次。常见不良反应：消化道症状最常见，如恶心、呕吐、腹泻，血压降低。

另外，利奥西呱禁止与特异性5型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（如双嘧达莫或茶碱）、硝酸甘油等联合应用，既往反复咯血者慎用。

（4）前列环素类药物

前列环素可刺激腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内cAMP浓度升高，进而扩张血管。前列环素是目前最强力的内源性血小板聚集抑制剂，且具有细胞保护和抗增殖作用。研究发现PAH患者肺动脉中前列环素合成酶表达减少且尿中前列环素代谢产物降低，表明PAH患者前列环素代谢通路下调。已有多种人工合成的前列环素用于治疗PAH，这些药物尽管药代动力学特征不同，但药效学作用相似。

①依前列醇（Epoprostenol）：是首个人工合成的前列环素类似物，也是最早被应用于治疗PAH的前列腺环素类药物。半衰期短（3～5min），常温下性质不稳定，须每天进行配液并保持低温，治疗时需要使用输液泵持续中心静脉给药，是目前唯一经随机对照试验证实可降低PAH 病死率的药物。

因其在临床实践中应用时间最长，效果确切，长期静脉应用在WHO FC（心功能分级）为Ⅲ～Ⅳ级的大多数PAH患者中可改善其活动能力、血流动力学及生存率，目前被认为是重度PAH治疗的“金标准”。

起始剂量一般为2～4ng/（kg·min），目标剂量一般为20～40ng/（kg·min），最高可达100ng/（kg·min）以上，应根据患者耐受性制定个体化治疗方案。

依前列醇半衰期极短，突然停药可能出现病情加重、恶化甚至死亡。

②伊洛前列素：一种化学性质稳定的前列环素类似物，为可雾化吸入剂型，也可静脉泵入。

剂型为：20ug/2ml，单次吸入后持续时间约30～90分钟，24h内通常需要吸入6～9次。

推荐10～20ug/次，雾化吸入。静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入剂量为0.5-4 ng/（kg•min）。

伊洛前列素常见的不良反应包括面部潮热、下颌疼痛、低血压和咳嗽（气道高反应状态）。

③曲前列尼尔⭐：一种在室温下相对稳定、半衰期较长的人工合成前列环素。曲前列尼尔有多种剂型，可通过皮下或静脉持续注射，也可通过吸入或口服给药。皮下注射推荐的起始剂量为1~2 ng/（kg·min），之后根据患者反应逐渐加量，目标剂量为一般20~80 ng/（kg·min）。

皮下注射的常见不良反应为输注部位疼痛、消化系统症状、面部潮热和头痛等。在发生明显不良反应的患者中，可考虑减缓加量速度，并适当进行对症治疗。静脉注射时，或可有发生中心静脉感染的风险。

④贝前列素⭐：首个化学性质稳定的口服前列环素类似物，目前已在韩国和日本获得治疗PAH适应证。

贝前列素是首个口服的前列环素药物，理化性质稳定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min后达峰浓度。成人口服剂量为40-120μg，每日4次。

贝前列素钠缓释片（开乐德）：通常情况下，成人的初始剂量为每日120μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。根据症状（不良反应）的情况，逐渐增加剂量。可根据患者的症状和耐受性等调整剂量，每日的最大剂量为360μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。

⑤司来帕格（Selexipag）⭐：

一种口服选择性前列环素IP受体激动剂，尽管其与其代谢产物具有和内源性前列环素相似的作用模式，但其与前列环素的药理学机制不同。司帕来格的不良反应和其他前列环素类药物相似，主要为头痛和消化系统症状。其剂量范围从0.2 mg、每日两次，到1.6 mg、每日两次（个体化维持剂量）。

推荐起始剂量为0.2 mg，每日两次，大约间隔12小时。之后以0.2 mg、每日两次的幅度增加剂量，通常每周增加一次。在治疗开始时和每次进行剂量增加时，建议在晚上服用第一剂。

该药物以胃肠道代谢为主，少量可经肾脏代谢。目前，不建议有严重肝肾功能损伤的患者使用此药。不良反应主要为头痛和消化系统症状。

（5）Rho激酶（ROCK）抑制剂

血管内皮功能障碍及血管平滑肌细胞过度收缩与Rho激酶（ROCK）激活密切相关。

肺血管收缩与肺动脉平滑肌细胞内钙离子水平增加和钙增敏有关。ROCK可抑制肌球蛋白轻链的磷酸化，延长肌动蛋白和肌球蛋白间相互作用的时间，维持平滑肌收缩而不受细胞内钙离子水平的影响。PAH患者肺组织ROCK-1高度激活，导致肺血管内皮功能障碍及平滑肌细胞过度收缩。动物实验和临床研究均表明ROCK抑制剂能够安全有效地治疗PAH。

法舒地尔（Fasudil）适应证：改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状（目前未注册PAH适应证）。

给药方法：成人一日2～3次，每次30mg，以50～100ml的生理盐水稀释后静脉滴注，每次静脉滴注时间为30分钟。临床研究中治疗PAH 30mg+48ml生理盐水30min静脉泵入，每8小时1次。常见不良反应有颅内出血（1.63%），其他出血事件（0.29%，消化道、呼吸道、皮下等），以及出现肝肾功能异常。

（6）酪氨酸激酶抑制剂

血小板源性生长因子（PDGF）是内皮和平滑肌细胞的强效丝裂原，可导致肺血管的异常重塑。由于PAH患者肺组织中PDGF表达增多，故改变PDGF信号途径有望成为有效的治疗途径。

伊马替尼是第1代酪氨酸激酶抑制剂，能选择性抑制PDGF受体酪氨酸激酶及c-Kit和Alb激酶，目前需要大规模Ⅲ期随机临床对照研究进一步验证伊马替尼的疗效。

靶向药物联合治疗：PAH 是一个进展性疾病，延迟达标治疗（达到低危状态）可能会影响患者的长期预后。建议 PAH 起始联合治疗，尽早达标。

对于初治 PAH 患者，若为低或中危状态，起始联合不同通路靶向药物治疗，若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。对于经治 PAH 患者，若仍未达到低危状态，需进行序贯联合治疗。已有多项临床研究证实序贯联合较单药治疗能取得更好疗效。

♥哪些情况下需要联合治疗？

临床上仅有少部分低危患者可选择初始单药治疗，如以下人群：

(1) 急性血管反应试验阳性的特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和药物诱导的PAH患者，在钙通道阻滞剂治疗1年后WHO功能分级仍为Ⅰ/Ⅱ级，且与最初急性血管反应试验结果相比，有持续的血流动力学改善；

(2) 长期接受单药治疗(＞5~10年)，病情稳定于低危状态的PAH患者；

(3) 年龄＞75岁的特发性肺动脉高压患者，存在多个射血分数保留左心衰的危险因素(高血压、糖尿病等)；

(4) 疑诊或高度可能是肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤患者；

(5) 艾滋病、门脉高压或未矫正的冠状动脉粥样硬化性心脏病等相关PAH患者；

(6) 轻症PAH患者(如WHO功能Ⅰ级，肺血管阻力3~4 Wood单位，平均肺动脉压＜30 mmHg，超声心动图提示右心功能正常)；

(7) 无法获得联合治疗或存在禁忌证（如严重肝病）。

PAH的总体治疗目标是达到低危状态，因此，当前国内外指南均一致推荐，对于绝大部分PAH病友而言，均应接受起始联合治疗，即在确诊后首次开始治疗时，即采用联合治疗方案，以保证尽早达标。

如根据《2022 ESC＆ERS肺动脉高压诊疗指南》和《中国肺动脉高压诊治临床路径》：

① 对于无心肺合并症，且初始评估为低危/中危的PAH病友，推荐采用内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶激动剂双联治疗；

② 对于无心肺合并症，且初始评估为高危的PAH病友，推荐内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶激动剂+前列环素类似物/前列环素受体激动剂三联治疗。

③ 随访期间，若维持低危状态，则维持现有联合治疗方案即可；若进展为中危/高危状态，则推荐升级为包含前列环素类似物/前列环素受体激动剂在内的三联治疗方案。

♥常见的联合治疗方案有哪些？

目前，常见的联合治疗方案包括：

⑴ 内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂双联,如：

① 波生坦+西地那非

② 安立生坦+他达拉非

③ 马昔腾坦+他达拉非

⑵ 内皮素受体拮抗剂+可溶性鸟苷酸环化酶激动剂双联，如：

① 波生坦+利奥西呱

② 马昔腾坦+利奥西呱

⑶ 内皮素受体阻滞剂/5型磷酸二酯酶抑制剂+前列环素受体激动剂双联，如：

① 马昔腾坦+司来帕格

② 波生坦+司来帕格

③ 他达拉非+司来帕格

⑷ 内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂+前列环素类似物/前列环素受体激动剂三联，如：

① 波生坦+西地那非+伊洛前列素

② 安立生坦+他达拉非+皮下曲前列尼尔

③ 马昔腾坦+他达拉非+司来帕格

最后，当初始联合治疗仍然疗效不佳时应尽快医生评估下考虑是否进行手术治疗，如球囊房间隔造口术、肺移植和心肺联合移植。