免疫治疗后进展如何治疗？

介绍

免疫治疗代表了肿瘤学治疗的一次范式转变。与直接针对肿瘤本身的传统疗法不同，免疫治疗的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而使免疫系统能够识别并杀死癌细胞。2011年，当时美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个免疫检查点抑制剂——一种靶向CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab的应用。随后，两种额外的免疫检查点抑制剂（pembrolizumab和nivolumab）也相继获批，它们均靶向PD-1。这三种抑制剂最初被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。此外，其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。因此，免疫治疗在肿瘤临床实践中的应用日益增加。

免疫治疗表现出独特的治疗反应类型，如假性进展（pseudoprogression）、超进展（hyperprogression）、长期治疗反应（long duration of response）以及治疗停止后的疾病消退（disease regression）。这些反应模式与化疗的典型反应不同，且不完全适用于实体瘤反应评估标准（RECIST）的评价工具，但对于治疗决策具有重要的临床意义。此外，某些不良事件可能被误诊为疾病进展，例如肺泡内纤维炎性肺结节和类似于肉芽肿病的肉芽肿。对于这些反应类型，应在临床上进行准确识别，并根据具体反应类型选择相应的治疗方法。

在本文中，我们将评估免疫治疗相关的不同反应类型，并描述针对表现出此类反应的患者的相关治疗选择。

假性进展

尽管假性进展尚未被统一定义，但通常被描述为由治疗效果引起的肿瘤生长，而非真正的疾病进展。因此，假性进展可能表现为肿瘤体积的暂时性增大、新病灶的出现，或者二者兼有（通过影像学证实），但不会伴随临床恶化，随后通常会出现疾病稳定或反应。

假性进展可以是早期（治疗的前12周内）或延迟性（治疗12周后）。这种现象可能是由于炎症细胞浸润肿瘤，或是免疫治疗引发的水肿或坏死所致。一种区分假性进展和真实疾病进展的新方法是利用影像学。

一种有前景的免疫成像技术是使用靶向免疫细胞受体（如CTLA-4、PD-1、PD-L1和CD3）的特定示踪剂。例如，可以利用与PD-L1抗体结合的⁸⁹Zr-atezolizumab示踪剂以及氨基酸示踪剂¹¹C-甲基-L-蛋氨酸。另一种新兴的方法是通过液体活检监测KRAS突变的染色体不稳定性变化，并量化循环肿瘤DNA（ctDNA），研究表明在假性进展的情况下ctDNA水平会下降。然而，目前这些方法尚未被验证为区分假性进展和真实进展的可靠工具。

现有的RECIST指南无法有效区分接受免疫治疗的癌症患者的假性进展和真实进展。为了解决这一问题，引入了新的免疫治疗RECIST（iRECIST）标准，该标准基于RECIST 1.1，但增加了对于RECIST 1.1所定义的进展后肿瘤回缩的定义。

根据iRECIST，免疫未确认进展性疾病被定义为符合RECIST 1.1标准的进展性疾病（病灶直径总和增加超过20%）。然而，需要在接下来的评估中（4至8周后）确认进展，只有在该时间点确认进展，才能被定义为免疫确认进展性疾病。

这一修订使得能够识别非典型反应，例如假性进展后随之而来的真正反应识别假性进展具有重要的临床意义，因为对于显示假性进展的患者，避免过早终止免疫治疗至关重要。相反，对于真实进展的患者，及时切换到替代治疗方案则非常重。

鉴于假性进展的发生率较低，对于符合RECIST 1.1定义的进展患者，应优先与那些临床状况改善且对免疫治疗耐受性较好的患者探讨后续治疗方案。

值得注意的是，假性进展患者的临床结果优于真实进展患者，但不如对免疫治疗有典型反应的患者。一项针对542例接受nivolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者的回顾性研究比较了假性进展患者（n=14）、真实反应患者（n=111）和真实进展患者（n=286）的结果。假性进展患者的无进展生存期中位数为7.3个月，而真实反应患者尚未达到；相比之下，真实进展患者的中位总生存期为6.4个月（p=0.001）。

总体而言，假性进展的发生率因肿瘤类型而异，平均发生率低于10%（见表2）。在迄今为止最大的一项分析中，涉及19项临床试验和2400名参与者，研究了nivolumab和pembrolizumab在各种晚期实体肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及头颈鳞状细胞癌）中的效果，发现151名患者（6.3%）发生了假性进展。在这些癌症中，除了错配修复缺陷肿瘤和头颈鳞状细胞癌外，所有癌症类型均观察到假性进展。

分离性反应

另一种非典型反应是分离性反应，其定义为部分肿瘤同时出现退缩，而其他肿瘤进展（类似于化疗和靶向治疗中的混合反应）。一项回顾性研究检查了160名接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的非典型反应（假性进展和分离性进展），发现其中8例（5%）为假性进展，12例（8%）为分离性反应。

具有非典型反应（未区分假性进展和非典型反应）的患者相比于疾病进展患者，其中位总生存期显著更长（9.8个月 vs 6.1个月；p＜0.0001）。

分离性进展的诊断需要通过CT影像的深入分析。由于进展的病灶可能代表假性进展，因此需要进行监测。如果患者临床状况稳定，其管理方式应与假性进展患者相似。然而，如果患者临床恶化，应考虑继续使用免疫检查点抑制剂治疗，并对进展病灶进行局部消融治疗。

超进展

我们将超进展（hyperprogression）定义为免疫治疗期间疾病的快速进展。目前，对于超进展的定义尚无一致意见，不同研究采用了不同的定义。大多数定义基于影像学检查，要求进行基线前CT扫描，并通过重复CT扫描来确定肿瘤生长动力学的增加（基于最长直径总和的变化）或肿瘤生长速率的增加（基于肿瘤体积的变化）。

超进展的概念与随机试验中免疫检查点抑制剂与化疗的整体生存曲线一致，这些试验显示，在治疗的前几周和几个月内，化疗的整体生存率优于免疫治疗，两种治疗组的整体生存曲线存在交叉。这一发现表明，有一部分患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时，其疗效可能不如化疗。然而，由于缺乏随机临床试验将患者分配至免疫检查点抑制剂、化疗或观察组（如果适用）并比较肿瘤生长情况，关于超进展的数据仍然稀缺。

迄今为止最大的一项研究是一项回顾性分析，该研究在接受PD-1或PD-L1抑制剂的406名患者中发现了56例（14%）超进展患者，而在接受化疗的59名患者中发现了3例（5%）。超进展患者的中位总生存期为3.4个月（95% CI 2.8–7.5），而疾病进展患者的中位总生存期为6.2个月（95% CI 5.3–7.9）。

其他研究中，超进展的发生率从＜10%【32–34】到＞25%不等。这一广泛的范围可能反映了癌症类型和治疗方法的异质性，以及超进展定义的差异。

超进展的预测因素包括年龄、性别、转移部位数量以及特定的基因组异常。年龄超过65岁的患者更容易发生超进展，这可能与年龄相关的免疫功能下降和肿瘤微环境的变化有关；女性患者发生超进展的风险也较高，可能与激素水平及免疫调控的性别差异相关。此外，具有两个以上转移部位的患者更易发生超进展，提示较高的转移负荷可能增加免疫治疗失败的风险。基因组异常方面，TP53和MDM2扩增与超进展风险密切相关；TP53突变可能导致细胞周期调控失常，而MDM2扩增则通过抑制p53通路削弱抗肿瘤免疫反应。此外，EGFR突变和KRAS突变在部分研究中也被认为可能增加超进展的发生率。这些预测因素为临床医生在制定治疗方案时提供了重要参考，并强调了针对这些高危患者优化治疗策略的必要性。

在头颈鳞状细胞癌患者中，超进展更常见于局部复发病例，尤其是发生在放疗区域的复发。由于这些预测因素在不同研究中的结果并不一致，需要进一步研究以验证这些因素。

目前对超进展的生物学理解尚不足。一些小鼠模型研究（包括来自非小细胞肺癌患者的异种移植模型）表明，抗PD-1抗体的晶体片段域与特定肿瘤相关巨噬细胞上的Fc受体的相互作用可能导致这些巨噬细胞向更具侵袭性的促肿瘤行为重新编程。

人类研究数据同样稀缺。一项2019年的研究评估了接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的治疗前肿瘤样本，发现MPO+髓系细胞与超进展直接相关，而PD-L1表达与超进展呈负相关。

另一项研究比较了接受nivolumab治疗的晚期胃癌患者治疗前和治疗后的肿瘤样本，发现超进展患者的肿瘤浸润增殖性（Ki67+）效应调节性T细胞显著增加，而未发生超进展的患者则减少。这一扩大的效应调节性T细胞群可能抑制肿瘤反应性PD-1+效应T细胞，因此，其耗竭可能有助于预防或治疗超进展。

从临床角度来看，一些患者在接受免疫治疗时可能会迅速出现临床恶化，这可能与显著缩短的总生存期相关。对于这些患者，应考虑停止免疫检查点抑制剂治疗并切换至其他治疗，或者建议其参与临床试验。

被误解为疾病进展的不良反应

免疫检查点抑制剂治疗与广泛的免疫相关不良事件相关。一些病例报告描述了可能被误解为疾病进展的免疫相关不良事件。Pradère及其同事报道了两例接受pembrolizumab单药治疗的黑色素瘤患者，这两名患者出现了多个肺结节，最初被认为是转移灶，但肺活检显示是肺泡内纤维炎性结节。

类似地，Rambhia及其同事报道了55例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者（其中78%为黑色素瘤患者），这些患者出现了类似于肉芽肿病的肉芽肿，其表现与疾病进展相似。这些类似肉芽肿病的肉芽肿最常涉及淋巴结、肺和皮肤。最终，通过活检确认这些肉芽肿，并通过停用免疫检查点抑制剂和使用免疫抑制治疗（包括或不包括类固醇）进行治疗。

值得注意的是，由于类似疾病进展的免疫相关不良事件报告较少，这些数据应谨慎解读。

真实进展后的治疗

关于免疫治疗后真实进展的治疗，目前仍缺乏充分的研究证据，因此最佳治疗方案需要根据多种因素进行个体化设计。首先，进展的类型至关重要，例如寡转移进展患者可能从局部治疗中获益，而广泛性转移性疾病则需采用全身性治疗方案。其次，需要区分进展是由原发性抗药性还是继发性抗药性引起，因为原发性抗药性可能需要完全不同的治疗策略。是否因毒性或疾病进展提前终止免疫检查点抑制剂也是一个关键考量，尤其是在毒性未能完全恢复的情况下。此外，进展发生的时间（在治疗期间还是治疗完成后）对后续治疗选择也有影响，治疗完成后的进展可能需要重新挑战免疫治疗或采用不同的治疗方法。患者的既往治疗历史（如使用过的药物和疗效）以及个人因素（如年龄、合并症和整体健康状况）同样是制定治疗方案的重要依据。综合考虑这些因素，有助于为患者提供更有针对性的治疗策略，从而优化治疗效果和生活质量。

进展后治疗与原发性和继发性抗药性

免疫检查点抑制剂的抗药性可分为两种类型：

1. 原发性抗药性：患者最初对免疫检查点抑制剂无反应。
2. 继发性抗药性：患者最初对免疫检查点抑制剂有反应，但随后出现抗药性。

无论是原发性还是继发性抗药性，均可能由适应性免疫抗药性引起（即肿瘤被免疫系统识别后适应免疫攻击的机制）。其影响因素如下：

类型描述外在因素- 肿瘤微环境：免疫抑制性细胞因子、免疫逃逸机制等。

- 内分泌和代谢因素：糖代谢或脂质代谢紊乱影响免疫反应。

- 环境因素：类固醇使用、年龄增长、宿主遗传学异常等。内在因素肿瘤基因组特性和分子信号通路的改变（如PD-L1过表达或突变）。

免疫表型框架及治疗策略

Chen和Mellman提出了一个免疫表型框架，用于指导抗药性患者的个性化治疗方案：

免疫表型机制推荐治疗策略免疫荒漠型肿瘤未被免疫系统识别（免疫无知）或免疫耐受，缺乏T细胞初始激活。化疗、放疗、靶向治疗或其他免疫检查点抑制剂的组合治疗。免疫排除型抗药性涉及基质因素（如机械屏障、血管因子或免疫抑制性趋化因子状态）。抗基质药物（如抗纤维化疗法）和抗血管生成药物的联合治疗。免疫炎症型涉及耗竭的T细胞、抑制性细胞、细胞因子或替代性检查点。与其他免疫检查点抑制剂或免疫调节剂的组合治疗（如抗CTLA-4和抗PD-1联合使用）。

预防原发性抗药性的组合治疗

研究表明，组合疗法可能在预防原发性抗药性中发挥重要作用。以下是一些关键的组合疗法及其示例研究：

组合疗法试验双重免疫检查点抑制剂- 晚期黑色素瘤中，nivolumab+ipilimumab与单药疗法（nivolumab或ipilimumab）比较研究。免疫检查点抑制剂+靶向治疗- JAVELIN Renal 101试验：avelumab（抗PD-L1）+axitinib对比sunitinib治疗晚期肾细胞癌。免疫检查点抑制剂+化疗/联合疗法- 非鳞状非小细胞肺癌中，atezolizumab联合化疗或bevacizumab显示出疗效。

继发性抗药性治疗的研究

继发性抗药性患者的治疗方案正在探索之中。一个关键研究是Morpheus研究（NCT03337698），该研究正在评估基于免疫治疗的组合疗法，用于治疗含铂方案及PD-1或PD-L1抑制剂治疗失败后的转移性非小细胞肺癌患者。此类研究重点在于为抗药性患者开发创新性二线治疗方案。

通过结合患者的免疫表型和具体病情特点，上述框架和研究为个性化治疗提供了坚实的理论基础和实践依据

寡进展后的治疗

当患者在最初的成功治疗后（部分缓解或疾病稳定持续数月）出现疾病进展，但仅限于一个或少数几个部位（即寡进展）时，治疗方法可能包括继续使用免疫检查点抑制剂，同时针对进展部位采用局部治疗（如手术、消融或立体定向消融放疗）。

一项回顾性研究调查了52名接受免疫检查点抑制剂单药或联合治疗的转移性黑色素瘤患者，这些患者发生了寡进展（1至3个部位），进展部位随后通过局部治疗进行管理。结果显示，3年无进展生存率为31%，5年疾病特异性生存率为60%，表明该方法具有潜在疗效。

局部放疗的系统性效应（旁观者效应）：

累积证据表明，局部放疗偶尔可诱导系统性效应，对未接受放射治疗的病灶产生反应（称为旁观者效应）。

这种效应在与免疫检查点抑制剂联合治疗时更为常见。

其机制包括：肿瘤细胞因放疗死亡后释放肿瘤抗原，由抗原递呈细胞在肿瘤引流淋巴结中呈递，从而激活T细胞。激活的T细胞对抗放疗靶病灶以及其他部位的肿瘤细胞。

此外，放疗已在前临床模型中被证明可以上调PD-1和PD-L1轴，这进一步支持局部治疗与抗PD-1或PD-L1抑制剂持续治疗相结合的合理性。

特定临床情境下的进展后治疗

在免疫治疗失败后的治疗决策中，针对不同临床情境制定基于数据的个性化策略是关键。

1. 因免疫相关不良事件提前停用免疫检查点抑制剂的患者

对于因免疫相关不良事件而提前停用免疫检查点抑制剂的患者，重新挑战（rechallenge）可能是一种选择。研究表明，再次使用免疫检查点抑制剂时，超过一半的患者可能出现免疫相关不良事件的复发或新发。例如：

• 一项研究包括93名因免疫相关不良事件停用抗PD-1或PD-L1疗法的患者，其中40名接受了重新挑战。结果显示，22名患者（55%）复发了相同或新发的不良事件，严重程度与初次事件相当或略轻。
• 在另一项针对167名因免疫相关腹泻或结肠炎停药的患者中，重新接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中有57名（34%）再次发生类似的不良事件。此外，对于毒性涉及心脏或神经系统的患者，不建议重新挑战，因为此类毒性可能导致严重或不可逆的后果。

2. 完成免疫疗程后进展的患者

对于完成免疫检查点抑制剂治疗的患者，如果疾病在疗程结束后进展，再次使用免疫检查点抑制剂或挽救疗法可能是有效的选择。例如，在KEYNOTE-10试验中：

• 690名PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌患者接受了pembrolizumab治疗，其中79名（11%）完成了35个周期的治疗（约2年）。
• 在这些患者中，14名（2%）在治疗后进展并接受了第二次pembrolizumab治疗，结果显示6名患者（43%）获得部分缓解，5名患者（36%）疾病稳定。这表明，重新挑战免疫检查点抑制剂可能恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性，尤其是在首次治疗有效的患者中。

3. 持续治疗期间进展的患者

对于在免疫治疗期间出现疾病进展的患者，化疗、靶向治疗或临床试验是主要的挽救治疗选择。继续使用免疫检查点抑制剂的效果通常较差。例如：

• 一项研究评估了18名接受PD-1抑制剂（nivolumab或pembrolizumab）治疗后改用PD-L1抑制剂（atezolizumab）的患者。结果显示，0%的患者获得完全或部分缓解，39%的患者疾病稳定，61%的患者疾病进展。这表明，对于治疗期间进展的患者，应考虑更换治疗方案或参加临床试验。

4. 结合局部治疗的策略

对于寡转移进展的患者，局部治疗（如放疗、消融或手术）与免疫检查点抑制剂的联合应用显示出一定的效果。例如：

• 一项回顾性研究中，52名转移性黑色素瘤患者在发生1-3个部位的寡转移进展后接受了局部治疗，同时继续免疫检查点抑制剂治疗。3年无进展生存率为31%，5年疾病特异性生存率为60%。
• 此外，放疗的旁观者效应（abscopal effect）在免疫治疗中有所观察，可能进一步增强系统性抗肿瘤免疫反应。

免疫治疗后的挽救治疗

在免疫治疗失败或疾病进展后，挽救治疗是一种关键的后续治疗策略，其选择需根据患者的病情特征、既往治疗史以及整体健康状况进行个性化设计。挽救治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗再挑战以及临床试验等多种方法。

首先，化疗仍是免疫治疗后最常见的挽救方案之一。免疫治疗可能通过改变肿瘤微环境增强化疗的效果。例如，肿瘤中的免疫激活可能破坏其耐药性屏障，从而提高化疗药物的疗效。特别是对于没有明确驱动基因突变的患者，化疗通常是标准选择之一。

其次，靶向治疗在免疫治疗失败后也显示出显著的疗效。对于携带特定基因突变（如EGFR、ALK、BRAF突变）的患者，靶向药物可以针对性地抑制肿瘤生长。例如，在ALK重排的非小细胞肺癌患者中，使用克唑替尼等ALK抑制剂可能是有效的挽救策略。靶向治疗通过精准定位肿瘤的分子靶点，减少对健康组织的影响，同时实现较高的治疗效果。

再挑战免疫治疗也是一种潜在选择，尤其适用于对初次免疫治疗表现出部分或完全反应但随后进展的患者。再挑战的理论基础是记忆性T细胞的激活，这些T细胞可能在免疫治疗间隔期重新发挥作用，从而恢复患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。再挑战的成功率通常依赖于患者的免疫状态以及疾病进展的模式。

此外，对于无法通过常规治疗方案控制疾病的患者，临床试验提供了新颖的治疗选择。当前的临床试验正在评估双重免疫检查点抑制剂组合、新型免疫调节剂（如STING激动剂、TLR激动剂）、以及细胞疗法（如CAR-T或TIL疗法）等策略。这些前沿疗法为标准治疗失败的患者提供了希望，并可能带来更长的生存期或更好的生活质量。

最后，联合治疗策略正在被广泛研究，这些策略将免疫治疗与化疗、靶向治疗或抗血管生成药物结合使用。例如，在非小细胞肺癌患者中，atezolizumab与化疗和bevacizumab联合治疗显示出显著的临床疗效。联合治疗通过多途径增强抗肿瘤作用，有助于克服免疫抗药性并进一步控制疾病。

总之，免疫治疗后的挽救治疗需要根据患者的具体情况进行个性化决策。化疗、靶向治疗、免疫治疗再挑战以及临床试验均是重要的选择，而联合治疗策略也显示出广阔的应用前景。通过综合评估患者的病情和治疗背景，制定最佳挽救治疗方案对改善患者预后至关重要。

结论

免疫治疗的引入为多种癌症的治疗带来了革命性的变化，但随着其广泛应用，疾病进展后的管理变得日益复杂。在免疫治疗失败后，针对患者具体情况选择合适的挽救治疗方案至关重要。挽救治疗方法包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗再挑战、以及创新的临床试验策略。

化疗作为一种传统疗法，在免疫治疗失败后仍显示出一定疗效，尤其是对于没有特定驱动基因突变的患者。此外，对于具有驱动基因突变的患者，靶向治疗提供了精准高效的选择，通过针对肿瘤分子靶点实现更好的控制。而免疫治疗再挑战作为一种潜在策略，尤其适用于曾经对免疫治疗有反应但随后进展的患者。再挑战可能通过重新激活记忆性T细胞恢复患者对免疫治疗的敏感性。

对于常规治疗无效的患者，临床试验提供了探索新型治疗方法的机会，例如双重免疫检查点抑制剂、免疫调节剂、以及细胞疗法等。这些前沿治疗方法可能为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。此外，联合治疗策略，如免疫治疗与化疗、靶向治疗或抗血管生成药物的结合，为克服抗药性和提高疗效提供了新的途径。

总之，免疫治疗后的挽救治疗需要全面评估患者的病情、治疗背景以及个体特征，以制定最优方案。通过个性化的综合管理，不仅能够延长患者的生存时间，还可以显著改善其生活质量，为癌症治疗的未来提供了新的希望。