亚临床甲状腺疾病的诊断及治疗

随着血清TSH检验的广泛应用和检验手段的敏感性提高，在临床上，血清TSH（促甲状腺激素）在正常参考值范围之外而游离甲状腺素（FT4）和三碘甲腺原氨酸（T3）在正常参考值范围内的患者很常见。这种亚临床甲状腺疾病（或称轻微甲状腺病）在中老年患者中更为普遍。然而，关于该病的定义、临床重要性和及时诊治的必要性，尚存在很大争议。

一．亚临床甲状腺疾病的概述

从本质上来说，亚临床甲状腺疾病是一个实验室诊断，患者基本上没有甲状腺功能异常的症状和体征。所以，必须对TSH正常参考值范围进行标准化，实验室应有适当的质控程序，保证其检验的准确性和可重复性，检验敏感性应至少达到0.02mIU/L。

（一）。 亚临床甲状腺功能减退的定义

亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减）是TSH水平超过统计的正常参考值范围的上限而FT4在正常参考值范围内，必需排除以下引起血TSH水平升高的情况：近期刚刚调整了左旋甲状腺素(L-T4)的剂量尚未达到稳定状态，住院患者在严重疾患的恢复期暂时性的血TSH水平升高，破坏性甲状腺炎的恢复期（如病毒性亚急性甲状腺炎及产后甲状腺炎），未经治疗的原发性肾上腺功能不全，注射人TSH治疗的患者等。

（二）。亚临床甲状腺功能亢进的定义

亚临床甲状腺功能亢进（亚临床甲亢）是指血清TSH浓度低于正常参考值的下限，而血FT4和T3浓度在其自身正常参考值范围内，并应排除其他引起血清TSH降低的原因，如甲亢治疗中或治疗后垂体TSH分泌细胞功能尚未完全恢复，正常妊娠妇女，各种非甲状腺疾病（正常甲状腺-疾病综合征），及服用多巴胺、糖皮质激素或多巴酚丁胺的患者。有垂体和下丘脑功能功能障碍（如神经性厌食）的患者，也会出现血清TSH浓度低于正常，但FT4低于正常。

（三）。亚临床甲状腺疾病的流行病学情况

在美国无甲状腺疾病的成年患者中，亚临床甲减的发病率为4-8.5%，发病率随年龄增长而升高，超过60岁的妇女中，发病率可高达20%。关于男性发病情况，数据很不一致，有报道认为大于65岁男性患者中发病率升高，几乎和女性接近。一些因素诸如有甲亢或 1型糖尿病病史，有甲状腺疾病的家族史，或头颈部肿瘤曾接受外照射治疗的患者，其亚临床甲减的发病率均有升高。

在亚临床甲减患者中，每年约有2-5%进展为显性甲减。显性甲减通常指血清FT4水平降低伴有TSH浓度升高，一些有甲减症状、TSH大于10 mIU/L而FT4在正常低值的患者也归类为显性甲减。进展为显性甲减的比例与基础血清TSH水平有关，在抗甲状腺抗体阳性的患者中更高。在未服用甲状腺激素的患者，在1年随访中有5%血清TSH下降至正常，而其余仍为升高。

亚临床甲亢的发病率较亚临床甲减要低得多。若TSH正常下限为0.4 mIU/L，人群中有亚临床甲亢的发病率为3.2%；排除已有甲状腺疾病的患者，发病率降至2%。亚临床甲亢在男性较女性常见，在黑人较白种人常见，在老年人、低碘摄入地区也很常见。有甲状腺肿，既往甲状腺疾病史，房颤，或服用含碘药物如胺碘酮的患者，更易罹患亚临床甲亢。

显性甲亢是指血清TSH水平低于0.1 mIU/L而FT4、T3或FT3超过正常参考值范围。血清TSH在0.1-0.45 mIU/L间的患者很少进展为显性甲亢，而TSH低于0.1mIU/L的患者每年有1-2%进展为显性甲亢。甲状腺有大结节而TSH低于正常的患者，当在高碘环境时，更易发展为显性甲亢。

（二）. 关于亚临床甲减

（一）。 亚临床甲减不治疗的后果：包括心力衰竭或不良心脏终点（如动脉硬化和心血管性死亡），总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，全身性甲减症状，神经精神症状，以及进展为有症状的显性甲减

表 各种证据与治疗亚临床治疗甲减的相关程度及其表明治疗利弊的可信程度
临床状况	相关程度 血清TSH 血清TSH 4.5－10.0mIU/L >10.0mIU/L		治疗的益处 血清TSH 血清TSH 4.5－10.0mIU/L >10.0mIU/L
进展为显性甲减	良好	良好	*	*
不良心脏终点	有限	有限	无证据	无证据
血TC和LDL－C升高	有限	较好	有限	有限
心力衰竭	▲	有限	有限	有限
全身性甲减症状	无	有限	有限	有限
神经精神症状和	无	有限	有限	有限

1. 心力衰竭和不良心脏事件：许多小规模的研究发现，亚临床甲减患者中存在超声心动图显示的心脏收缩力轻微降低。但此类研究设计不够全面，研究对象中包含有甲亢病史的患者，对血清TSH水平未进一步界定，使结论不够可信。关于未治疗的亚临床甲减是否与严重的心血管后果（心绞痛和心梗）有关，目前尚无明确结论。荷兰一项大规模的横断面研究结果显示，亚临床甲减是动脉粥样硬化的危险因素，与糖尿病、高胆固醇血症和吸烟危险性相近。由于是横断面研究，缺乏前瞻性研究结果，而部分随访的患者中，未能证实亚临床甲减患者MI危险性升高。关于L-T4替代对重要心血管终点的影响，没有随机研究的数据。也有许多小规模临床干预实验证实L-T4替代治疗可改善心功能，降低TC及LDL-C水平，但随机对照实验中尚未证实。

2. 全身症状：美国科罗拉多州甲状腺疾病患病率研究，共调查了25862人，发现亚临床甲减患者较正常甲状腺功能者更易出现甲状腺功能不全症状。然而，该研究不是基于群体的研究，而且没有将未治疗的亚临床甲减和正在治疗的显性甲减区分开来。

一项双盲的随机对照试验（RCT）报道，用L-T4治疗较安慰剂相比，使患者的症状明显改善，但所研究的患者多是原来经过治疗的甲亢患者，甚至包括血TSH在40-50 mIU/L范围内的患者。还有2项RCT研究，集中在TSH水平低于10 mIU/L的患者，发现L-T4治疗未能改善症状。

（二）。亚临床甲减的检查和诊断

若经检查，患者血清TSH水平升高但FT4未查，应在至少2周后3月内复查 TSH，同时查FT4。若复查证实TSH升高而FT4在参考值范围内，应了解患者是否有甲减的症状和体征，明确患者是否曾接受甲亢治疗（放射性碘疗和甲状腺次全切），有无甲状腺肿大和甲状腺疾病家族史，并明确血脂情况。应特别注意孕期或计划怀孕的妇女。

自身抗体存在与否并不影响亚临床甲减的诊断（其诊断是基于血清TSH水平）或预期的治疗效果。有研究发现，存在自身免疫病因的抗TPO抗体阳性患者，每年4.3%进展为显性甲减，而TPO抗体阴性组为2.6%。因此，对于亚临床甲减患者没有必要常规检查抗TPO抗体。

（三）。治疗亚临床甲减的益处和风险

在亚临床甲减患者中，不能单根据TSH水平决定处理方案，而应重视临床综合情况。因目前尚无研究证实亚临床甲减的治疗可降低发病率和死亡率，治疗的潜在风险主要在于进展为亚临床甲亢，即L-T4治疗的患者有14-21%发生亚临床甲亢。

1．血清TSH介于4.5-10 mIU/L间的亚临床甲减患者：虽有研究发现，亚临床甲减与全身症状，心力衰竭有关，但也有的研究得出不同的结论。依据目前的资料，尚不能断定早期治疗较出现显性甲减后治疗有显著优点。因此，对于TSH水平介于4.5-10 mIU/L间的亚临床甲减患者，不主张进行常规L-T4治疗，而应每6-12月随访甲状腺功能。出现甲减相关症状的患者，可由临床医生和患者共同决定，在监测甲状腺功能的情况下，试用L-T4数月，以改善甲减症状。根据症状改善情况，决定治疗持续时间，应考虑到治疗带来的不便性、经济代价和潜在风险。

2. 血TSH高于10 mIU/L的亚临床甲减患者：与TSH水平较低的患者相比，此类患者进展为显性甲减的比例为5%，应进行L-T4治疗，防止进展为显性甲减。而关于治疗是否会降低血TC和LDL-C水平，改善甲减症状，目前无确切结论。

3. 孕期的亚临床甲减：较多的数据显示，亚临床甲减对母亲和胎儿均有影响。因此，专家小组建议，对于孕期或计划怀孕的妇女，若有甲状腺疾病病史或家族史，有1型糖尿病和自身免疫性疾病病史，体检发现有甲状腺肿或甲减征象，应检查血清TSH。对于已服用甲状腺素，但TSH水平在亚临床甲减水平的女性，应调整剂量，考察患者依从性。因为高TSH水平可能与流产机率升高有关，还可因甲状腺功能不全导致后代出现继发的神经精神并发症。所以孕期或计划怀孕的妇女，若经检查，TSH水平升高，应及时给予L-T4治疗，使TSH恢复正常。特别应注意L-T4的需要量在孕期明显升高，应每6-8周随访TSH，调整L-T4的剂量。

4.已治疗的显性甲减患者出现亚临床甲减：若已接受L-T4治疗的显性甲减患者出现亚临床甲减，应调整L-T4剂量，将TSH降至参考范围内。鉴于TSH在参考值范围的高值部分时，患者常常仍有甲减症状，所以应将TSH降至参考值范围的低值部分。剂量调整要根据患者的年龄和病情。

三.亚临床甲亢

（一）。亚临床甲亢不治疗的后果：专家小组对研究数据进行考察，未经治疗亚临床甲亢临床后果有：进展为显性甲亢、不良心血管终点、房颤、心力衰竭、全身和神经精神症状、骨密度降低和骨折。

1.心力衰竭：有研究报道，外源性或内源性亚临床甲亢均可使心率加快、左室容积扩张，心脏收缩力加强，导致舒张功能障碍（舒张延迟），房性心率失常，但不影响室性心率失常的发生。汇集已有的文献，发现亚临床甲亢时，超声心动图显示心功能变化，与对照相比不明显。一项为期10年的队列研究发现，在TSH水平低于0.5 mIU/L年龄超过60岁的亚临床甲亢患者中，各种原因所致的死亡率升高2.2倍，而心血管死亡率升高3倍。

一项研究发现年龄大于60岁而血清TSH水平低于0.1mIU/L的患者中，发生房颤的危险性升高3倍；血清TSH在0.1-0.4mIU/L的患者，房颤的发生率也有升高。另一项研究证实TSH低于0.4mIU/L的内源性亚临床甲亢患者中（未特别界定年龄），与年龄超过45岁的正常甲状腺人群相比，房颤的发生率升高3倍。还有一项研究是针对血清TSH<0.1mIU/L平均年龄65岁患者，与年龄匹配的正常甲状腺对照组相比，房颤发生率升高2.8倍。

治疗：在一项对6例患者进行的非盲法研究中，发现成功地治疗内源性亚临床甲亢，可降低心率、心输出量，并改善全身血管的顺应性。此项研究的局限性在于未考虑到对亚临床甲亢的治疗可将房颤转为正常窦性节律。在外源性亚临床甲亢患者，降低L-T4剂量，可使心率恢复正常，降低左室射血分数作用不显著。

2.全身和神经精神症状：一些小规模的病例对照、横断面和队列研究发现亚临床甲亢患者与正常甲状腺功能者相比，甲亢的症状和体征更常见。但这些研究中涉及的患者为住院病人和老年患者。唯一一项大规模的以人群为基础的研究，对6884例非患者的工作人群进行调查，发现TSH水平低于0.21mIU/L内源性亚临床甲亢患者，甲亢的心理和生理症状与正常对照相比，并无明显升高，在抑郁、焦虑和注意力方面无明显改变。

3.骨骼系统：两项meta分析报道，在长期的亚临床甲亢后出现骨密度（BMD）改变，主要是外源性亚临床甲亢可导致绝经后妇女的骨量丢失，而对绝经前妇女并无作用。有的前瞻性研究并未发现血清TSH浓度下降与骨密度降低有相关性。有文献报道，用L-T4治疗的患者，无论血清TSH〈0.05mIU/L还是在0.05-4.0 mIU/L之间，均无骨折的危险性升高。另一项前瞻性研究发现，年龄超过65岁TSH≤0.1 mIU/L的老年患者用L-T4治疗，脊柱和髋关节骨折的危险性升高，但该项研究并未将亚临床甲亢和显性甲亢区分开来。在大多数研究中认为显性甲状腺毒症与骨折的危险性升高有关，但也有的研究未能得出这样的结论。显性甲亢前长期的亚临床甲亢可能与甲状腺毒症时骨折危险性升高有关。

治疗：甲亢的治疗可将TSH水平降至参考值范围内，恢复骨密度，但骨骼的恢复需要1年以上的时间。两项针对绝经后妇女的内源性亚临床甲亢（TSH分别为〈0.1 mIU/L及〈0.2mIU/L〉的研究证实，未治疗患者较治疗患者相比有显著的持续性骨量丢失。

（二）。亚临床甲亢的检查诊断：

1.血清TSH介于0.1-0.45mIU/L，而未用L-T4治疗：对此类患者，应予以复查证实。专家小组建议，应同时查FT4、T3（或FT3）以排除下丘脑及垂体性甲亢或非甲状腺疾病。对于有房颤、心脏病或其他严重疾病的患者，应注意在2周内复查。若无上述因素，主张在3月内复查。若患者血清TSH介于0.1-0.45mIU/L间而FT4和T3浓度正常，无心脏病、房颤或其他心率失常，应每3-12月复查血清TSH，直到TSH恢复正常。有甲状腺结节的患者易发生显性甲亢，应特别注意。

2.血清TSH〈0.1 mIU/L：血清TSH〈0.1 mIU/L的患者，在最初检查4周内复查TSH，同时应查FT4，T3或FT3。如果患者有心脏病、房颤和其他心率失常的症状和体征，或有其他急需诊断治疗的疾病，特别是当患者有甲亢的症状和体征时，应尽快进行检查。

3. 血清TSH〈0.45mIU/L内源性亚临床甲亢：专家小组主张应进一步检查以明确TSH降低的病因。甲状腺摄碘率或同位素显像可区分破坏性甲状腺炎、由Graves病或结节性甲状腺肿导致的甲亢。用抗甲状腺药物治疗亚临床甲亢的风险是潜在的过敏反应，包括粒细胞减少。放射性碘治疗可导致甲减，也可能引起甲亢症状和Graves眼病症状加重。

（三）。治疗亚临床甲亢的益处和风险

1. TSH介于0.1-0.45mIU/L的外源性亚临床甲亢患者：当用L-T4治疗而TSH介于0.1-0.45mIU/L的患者，应考虑甲状腺激素治疗的指征。甲状腺结节和甲状腺癌的患者常需抑制TSH 的治疗，临床医生应重新考虑其目标TSH水平。专家小组认为，在用L-T4治疗无甲状腺肿或甲状腺癌的甲减患者时，应降低L-T4的剂量，使血清TSH可升高至参考值范围内。对于血清TSH水平在参考值范围的低值部分时，更应特别注意剂量调整问题。

2.血清TSH< 0.1mIU/L的外源性亚临床甲亢：当用L-T4治疗的患者血清TSH〈0.1mIU/L，同样应考虑甲状腺激素治疗的指征。对于无甲状腺肿和甲状腺癌的甲减患者，更应降低L-T4剂量，使TSH升高至参考值范围内。

3. TSH介于0.1-0.45mIU/L的内源性亚临床甲亢患者：专家小组不主张对TSH轻度降低（血TSH 0.1-0.45mIU/L）的患者进行常规治疗。目前关于这种轻度甲亢与不良临床后果（包括房颤）相关性研究的证据不足。然而，尽管没有支持干预治疗的资料，亚临床甲亢可能与心血管死亡率升高有关，临床医生应考虑对这种老年患者进行治疗。

4. 血清TSH< 0.1mIU/L的内源性亚临床甲亢：由于破坏性甲状腺炎（包括亚急性甲状腺炎和产后甲状腺炎）导致的亚临床甲亢，常可自行缓解，除了改善症状的治疗（如ß受体阻断剂）外，常无须治疗。专家小组建议对由于Graves病或结节性甲状腺疾病所导致的亚临床甲亢（TSH< 0.1mIU/L），应予以治疗。考虑到房颤和/或骨量丢失，应对年龄超过60岁，有心脏病、骨量减少和骨质疏松危险性（包括雌激素缺乏的妇女），或有甲亢症状的患者进行治疗。对于相对年轻TSH低于0.1mIU/L的患者，应予以治疗，并根据患者情况进行随访。

四.有无必要对亚临床甲状腺疾病进行筛查？

进行人群筛查的根本理由主要在于亚临床甲状腺功能异常在成年人中的高发病率，以及对其进行诊断治疗的潜在的利益和风险。除了人群筛查外，还有一种方式就是积极发现病例。

甲状腺功能异常在特定的人群来说发病率更高，包括年龄大于60岁的老年女性，有甲状腺放射性治疗史（放射性碘疗或外放射治疗），有甲状腺手术史，或甲状腺功能异常史，有1型糖尿病和自身免疫性疾病病史，或有房颤和甲状腺疾病家族史的患者。专家小组建议在这些高危人群中应积极发现病例，并应对有甲状腺功能障碍症状、体征及甲状腺触诊异常的患者进行甲状腺功能检查。依据目前的资料，不主张对甲状腺疾病进行人群筛查，但对于有高危因素的孕期妇女和计划怀孕的妇女来说，应检查血清TSH。

综上，目前国内外研究发现，支持亚临床甲状腺疾病与出现临床症状和不良后果相关的数据贫乏；即干预治疗的优点尚不明确。但对于血清TSH< 0.1mIU/L或TSH>10mIU/L的患者而言，治疗可能有益；而血清TSH水平在0.1-0.45或4.5-10.0mIU/L间的亚临床甲状腺疾病患者后果轻微，不主张进行常规治疗。目前支持进行人群筛查的证据不足。应在孕期妇女、年龄超过60岁的妇女及甲状腺功能障碍等的高危人群中积极发现病例。