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王智超副主任医师 上海第九人民医院 整复外科 作者：王智超医师；王慧静博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊在门诊经常遇到神经纤维瘤病的患者及家属说，我们的表现不符合I型神经纤维瘤病的诊断标准（请参考王智超医生，神经纤维瘤科普1：什么是1型神经纤维瘤病？有哪些症状？），是不是可以排除I型神经纤维瘤病的可能？其实不然，神经纤维瘤病是一种表现差异很大，典型表现只能包括大多数患者的临床症状。那么这次我们就来讲一讲，I型神经纤维瘤的非典型表现有哪些呢？有学者根据有NF1病史的家系中一代、两代或更多代的NF 1相似或异常的临床表型得出了NF1基因型-表型的相关性。然而，结果显示只有少数突变类型关联到了NF1典型临床特征。也就是说，NF1还存在许多非典型的表现。在此介绍5种已发现的非典型NF1。1. 微缺失NF1微缺失是一种大范围的缺失，其覆盖了整个NF1基因和多个相邻基因。已知三种不同的NF1微缺失类型，占NF1总共突变类型的约10％。大多数微缺失是母源性的，比其他类型的突变引起更严重的NF1表型。NF1微缺失的患者患有颅面畸形，如大而肿的脑袋、突出的头皮静脉、“马鞍鼻”、厚嘴唇和大舌头、小牙、畸形牙、牙缝宽、牙龈肥厚。畸形的特征有时类似于Noonan综合征。 图1. 患者面部特征NF1微缺失患者身高较高，通常具有较高的肿瘤负荷，并且与其他类型的NF1患者相比，患恶性周围神经鞘瘤风险增加。NF1微缺失群体中具有学习障碍、精神发育迟缓等认知缺陷的患者更为常见，并且他们的平均智商略低于NF1其它突变类型的患者。2. 脊髓NF1，脊髓型神经纤维瘤病家族性脊髓NF或遗传性脊髓神经纤维瘤病（FSNF，MIM 162210）是一种罕见的NF1类型。 所有累及的成年家庭成员都有多个对称分布的脊神经根神经纤维瘤和咖啡牛奶斑，但没有其它NF1的表型。目前只报道了有12个两代或三代家庭成员中具有脊髓NF和已诊断的NF1突变的家系。此NF1突变为碱基剪接或错义突变，但没有明确的基因型-表型相关性。然而，值得注意的是，NF1患者中常见独立、无症状的脊柱肿瘤，而只有少数患者产生症状。图2. A，患者的躯干消瘦，肌肉弥漫性萎缩，可见大量雀斑、咖啡牛奶斑和皮下结节。B，颈椎MRI可见C2-C4水平的硬膜内神经纤维瘤伴有脊髓的继发性压迫。C，全脊柱MRI可见大量巨大的椎旁和腰骶丛神经鞘瘤。3. 外显子17中3bp缺失一些家系的NF1症状非常轻微，只有咖啡牛奶、皮褶雀斑和Lisch结节，而多代中无神经纤维瘤。 此类家系中，研究发现外显子17中的3bp AAT缺失。由于NF1症状过于轻微，可能有许多人都并不知道自己患病。而且，在具有该表型的所有家族中并不是都具有外显子17中的3bp缺失。图3. NF1患者虹膜上的粟粒状橙黄色圆形Lisch结节4. Mosaic NF1，嵌合型神经纤维瘤病现认为Mosaic NF1是胚胎发育过程中体细胞突变引起的疾病。患者尽管可能符合NF1诊断标准，但在皮肤全部区域都没有色素病变和神经纤维瘤等症状。节段性神经纤维瘤病是指仅在局部区域单侧发现神经纤维瘤和/或色素变化的Mosaic NF1。图1. 患有节段性NF的患者胸部的一组神经纤维瘤仅根据临床症状，并无法预测生殖细胞中的NF1基因是否突变。另外，已经发现患有节段性NF1的患者可将突变传递给下一代。因此，Mosaic NF1患者的产前咨询与诊断需要将遗传的可能性考虑在内。Mosaic NF的流行率估计为1/36,000-1/40,000，但许多患者很可能并未受到确诊。5. Watson综合症Watson综合征（MIM 193520）是一种极为罕见的常染色体显性遗传综合征，伴有咖啡牛奶斑、肺动脉狭窄和学习障碍。只有少数家系被报道患有此病，而其中大多数已发现NF1基因的突变。神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一，表现复杂，个体间差异很大，需要进行系统专业的评估和治疗，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献：1. Maertens O, De Schepper S, Vandesompele J, et al. Molecular dissection of isolated disease features in mosaic neurofibromatosis type 1[J]. The American Journal of Human Genetics, 2007, 81(2): 243-251.2. Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology[M]. Springer Science & Business Media, 2013.3. Tassabehji M, Strachan T, Sharland M, et al. Tandem duplication within a neurofibromatosis type 1 (NF1) gene exon in a family with features of Watson syndrome and Noonan syndrome[J]. American journal of human genetics, 1993, 53(1): 90.2019年04月05日
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林志淼主任医师 南方医科大学皮肤病医院 皮肤科 1型神经纤维瘤病虽然以皮肤异常，特别是牛奶咖啡斑为最早表现，并且以皮肤多发神经纤维瘤体作为最普遍出现的肿瘤，然而，实际上1型神经纤维瘤病是一种以神经系统为主要受累器官的多系统（多器官）肿瘤易感性疾病。尽管皮肤损害严重影响外观，但是实际上皮肤损害除了大片丛状神经纤维瘤发生恶变情况以外，实际上皮肤损害对于患者的身体机能健康是没有影响的。严重影响患者健康甚至可能导致早期死亡的情况，是皮肤外并发症。那么1型神经纤维瘤病都有哪些可能的并发症呢？脊柱旁神经纤维瘤：是由于脊髓的背根神经节上的施旺细胞（一种包绕神经的细胞，就像电线上面的电线皮一样）出现过度增生形成的良性肿瘤，实际上和皮肤的神经纤维瘤体是一样的。但是由于这个部位很重要，通常会出现明显的压迫症状，比如出现躯干或者四肢的感觉异常、麻木，肢体活动的障碍等等。有类似症状的患者最好做个脊髓核磁确认一下，若出现这样的并发症，建议神经外科手术切除。尽管有人说不能完全切干净容易复发，但是切除一定可以明显改善症状，避免出现瘫痪等严重后果。骨骼异常：1型神经纤维瘤病患者非常容易出现骨骼异常，最常见的异常包括骨质减少（或者叫骨质疏松）、脊柱侧弯、蝶骨翼发育不良、先天性胫骨发育不良、胫骨假关节等。骨质疏松在1型神经纤维瘤病的患者中十分常见，因此我个人建议患者常规进行维生素D和钙质的补充，否则有可能会导致骨质疏松一系列症状，比如骨痛、容易发生骨折，特别是更年期之后。脊柱侧弯在1型神经纤维瘤病中比较常见，大约四分之一的1型神经纤维瘤病患者可能合并严重程度不等的脊柱侧弯。严重脊柱侧弯通常出生时候就很明显，轻度的脊柱侧弯可能在孩子发育过程中慢慢显现出来，因此孩子在青春期之前，如果发现驼背、走路姿势异常、高低肩、龙骨不直等情况，应该及早到骨脊柱科会诊，避免延误治疗影响发育。蝶骨翼发育不良相对少见一些，主要表现为一侧眼睛明显凹陷或者突出。胫骨发育不良的患者会出现胫骨（即小腿）出现异常弯曲，双侧不对称，如果拍片可以看出胫骨出现异常弯曲、骨皮质变薄，因此患儿可能会在剧烈活动或者碰撞后出现胫骨骨折，反复胫骨骨折没有正确处理的话，可能会导致胫骨假关节的出现，及胫骨骨折后断端没有愈合好，骨折愈合处出现假性可以活动的关节。心血管异常：接近四分之一的1型神经纤维瘤病的患者会伴有心血管异常，包括先天性心脏病、肺动脉狭窄、大脑动脉狭窄、肾动脉狭窄、主动脉弓缩窄。如果患者出现不能解释的高血压的情况，或者相应器官异常，也需要进行这些靶器官动脉的影像学检查。此外，建议1型神经纤维瘤病患者常规于心血管内科进行会诊，检查心脏是否有心音异常。若有问题，早期发现并处理可以不出现严重并发症。认知障碍：1型神经纤维瘤病可以合并认知障碍，也可以出现智力受损，尽管出现比例不高，但是可以严重影响患者智力。最常见的表现是学习困难、注意力不能集中、多动症。出现这种情况建议小儿神经内科及精神科配合进行治疗最好。不过，我也认识许多神经纤维瘤病患者，他们的智力完全正常，在某些工作岗位凭借自己能力和毅力，做出比健康人更大更出色的成绩来。视神经胶质瘤及脑干胶质瘤：大约有15-20%的患者会出现视神经胶质瘤或者脑干胶质瘤，其中视神经胶质瘤更为常见。多数的视神经胶质瘤在7岁以内出现，虽然有不少患者因为瘤体较小不会有任何症状，但是约一半的视神经胶质瘤可以导致患者视力减退，还有一些人可以出现性早熟的表现。因此，定期检查孩子的视力和视野是很有必要的（建议13岁以下1型神经纤维瘤病患儿每年检查一次），若有明显异常，可以做个视神经的核磁检查，确认是否有视神经胶质瘤。若确定有视神经胶质瘤，应该在第一年至少进行4次眼科检查和核磁复查，如果没有快速增大或者症状加重，以后每年一次进行相关检查。视神经胶质瘤并不推荐手术，这是由于手术可能会导致严重视神经损伤，严重者可以致盲。因此，如果症状严重并且瘤体快速增大，可能需要到肿瘤化疗科选择进行药物化疗，建议一定避免放射线治疗，因为放射线可以增加1型神经纤维瘤病的各种肿瘤发生概率。恶性神经鞘瘤：这是1型神经纤维瘤病里面最常见的一种恶性肿瘤，可以发生在丛状神经纤维瘤基础上，或者在新的地方出现。本病在1型神经纤维瘤病患者中的终身发病率是8-13%左右，可能的危险因素（就是可以增加恶性神经鞘瘤出现的危险因素）包括过多进行放射线治疗或者检查（这就是我推荐我们患者尽可能检查要做核磁，不要做CT的原因，CT的放射线量会比较大），大片段的NF1基因缺失突变，以及有大片的丛状神经纤维瘤。患者通常早期的症状是疼痛，难以控制的神经性疼痛，确诊可以通过针吸穿刺或者PET影像学检查。手术是这类疾病治疗的最佳选择，当然术后必须得进行辅助化疗。手术与否及方案选择需要听从神经外科医生的指导。各种恶性肿瘤：1型神经纤维瘤病患者出现胃肠道间质瘤、乳腺癌（高于正常人5倍）、白血病或者淋巴瘤（高于正常人7倍）、嗜铬细胞瘤（0.1-5.7%）及平滑肌肉瘤（高于正常人20倍）的概率明显增高，若有相应怀疑症状（比如难以控制高血压需要怀疑嗜铬细胞瘤）应该到相应科室进行会诊，鉴于中国门诊就诊速度极快的特点，我建议您可以把这段话抄下来给相应科室大夫，并且告诉他您有1型神经纤维瘤病，让相应科室医生结合您的症状进行相应考虑，仔细排查。当然，再次强调，这些并发症并非一定会出现于每一个神经纤维瘤病患者，建议我们的病友或者家属也不需要过度焦虑，或者发生很大恐慌。如果有相应症状，可以咨询我，或者到相应我推荐的这些科室进行检查，避免出现治疗延误即可。2017年02月25日54662
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陈国玲主任医师 山东大学第二医院 眼科 Sturge-Weber综合征又名脑三叉神经血管瘤病。临床表现：1.颜面皮肤毛细血管瘤：多位于真皮及皮下组织内，大小不等，位于三叉神经第1或第2支分布的区域，常为单侧性，以面部中线为分界。2.中枢神经系统的血管瘤：在颜面部血管瘤的同侧，常伴有脑膜葡萄状血管瘤，常累及大脑枕叶及颞叶。脑的损害常表现为癫痫大发作（占80%病例）、皮质性癫痫发作或对侧轻度偏瘫，甚至半身不遂和同侧偏盲。3.眼部表现：眼部受血管瘤侵犯的情况常见，如视网膜、结膜、浅层巩膜、睫状体及眼睑等均可受累，虹膜有异色及增生改变。1）脉络膜血管瘤：约50%患者有此征，如受累范围广，则眼底呈弥漫红色，称为“蕃茄酱”眼底。2）青光眼：30%的病例伴有青光眼。多数青光眼在婴儿期已发生，但到儿童及青少年期才发展。当血管瘤累及眼睑或结膜，尤其是上睑时，通常同侧眼有青光眼。颜面血管瘤单侧，时青光眼多为同侧眼发生。血管瘤为双侧者，青光眼可为单侧或双侧眼。颜面血管瘤伴有脉络膜血管瘤者，大都并发青光眼。但不伴有Sturge-Weber综合征的脉络膜血管瘤患者，则很少发生青光眼。 合并青光眼的治疗：这类青光眼对药物或手术治疗的效果往往都比较差。滤过性手术及药物治疗均不能控制眼压时，可试行睫状体冷凝术。2012年02月10日3331
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