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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388974599一、概述嗅神经母细胞瘤（esthesioneuroblastoma，ENB）是一种少见的恶性肿瘤，约占所有鼻腔肿瘤的3%~5%，其发病率为0.4／100万。尽管其组织学来源仍未最终确定，但一般认为起源于鼻腔顶部的嗅神经上皮，属于神经外胚层肿瘤。二、流行病学与病因嗅神经母细胞瘤发病率较低，仅占所有鼻腔鼻窦肿瘤的3%~5%，其发病率为0.4／1,00万可发生于任何年龄，文献报道1～90岁均可发生，有两个发病高峰，分别在10~20岁和50～60岁。但有的文献表示并未发现明确的发病高峰。男女发病率相似。目前嗅神经母细胞瘤发病病因尚不详，尚未发现与嗅神经母细胞瘤明确相关的致病因素或暴露因素，吸烟与饮酒这两个与头颈部肿瘤发生密切相关的因素，在嗅神经母细胞瘤中并未发现明确的致病关系。但在动物实验中发现，啮齿动物的连续亚硝胺暴露后可诱发嗅神经母细胞瘤。三、解剖嗅神经母细胞瘤目前起源尚不明，但大多数学者认为起源于嗅区上皮。嗅区位于上鼻甲以上及与其相对的鼻中隔黏膜区域，在活体呈苍白或淡绿色。嗅神经则分布于鼻甲上方及鼻中隔上方嗅区的嗅黏膜中，经筛孔入颅，向上终止于嗅球的前端，因而嗅神经母细胞瘤的好发部位及病变中心多位于上鼻腔及前组筛窦，其自然病史也非常类似于筛窦肿瘤。向上经筛板侵犯前颅窝，向两侧经纸样板侵犯眼眶及眶内容物、翼腭窝，向后可累及视神经，四、淋巴引流早期嗅神经母细胞瘤的淋巴结转移概率较低，多认为KadishA／B期者出现淋巴结转移的概率低于10％，而KadishC期者淋巴结转移概率增加，达20％～44％。淋巴结阳性预后欠佳。对于嗅神经细胞瘤，其最常见的淋巴结转移部位为颈部淋巴结和咽后淋巴结，与原发肿瘤部位及侵犯范围相关，颈部淋巴结转移以ⅠB区及Ⅱ区多见。五、临床表现最常见的临床表现为鼻塞和鼻出血，与其他鼻窦病变的症状相似，缺乏特异性。其他症状有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视物模糊、颈部肿块等。有约＜1％的病例可出现内分泌异常主要为抗利尿激素分泌增加和库欣综合征。临床检查肿瘤为位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方的息肉样肿物，部分肿物呈结节状，质地偏脆，触之易出血。就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯颅底及颅内脑组织、上颌窦、眼眶、视神经等。文献报道的从首发症状到诊断该病的中位时间为6～11个月。颈部淋巴结转移较多见，就诊时4％～18％的病人伴有颈部淋巴结转移，累积颈淋巴结转移率20％～33％，在KadishC期病人中，淋巴结转移率可高达44％。该病易出现远地转移，累积远地转移率可高达33％～40%，最常见的部位为骨，肺和脑，乳腺、大动脉、脾脏、前列腺、脑脊膜等部位的转移也有报道。嗅神经母细胞瘤的临床异质性很大，有的病变进展很快，生存期很短。而有的在发现肿瘤后，甚至可带瘤生存20年以上。六、诊断与分期嗅神经母细胞瘤的临床表现无特异性，确诊有赖于病理诊断。当肿瘤分化很差时，在光镜下与发生于鼻腔的其他小细胞肿瘤（如恶性黑色素瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、神经内分泌癌、恶性淋巴瘤、髓外浆细胞瘤、鼻腔的未分化癌及Ewing＇s瘤等）较难鉴别。免疫组化检查在嗅神经母细胞瘤的鉴别诊断中有着重要的意义，嗅神经母细胞瘤没有特异的细胞免疫特征，多数肿瘤对神经元及神经内分泌标记呈阳性反应，如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100蛋白、嗜铬粒蛋白（chromograninA）、突触素（synaptophysin）等，而上皮膜抗原（EMA）、淋巴细胞共同抗原（LCA）、角蛋白（Keratin）等呈阴性反应。电镜检查对免疫组化仍不能鉴别的病例可以提供帮助。嗅神经母细胞瘤的组织学特征与预后有一定相关性。Hyams根据组织学特征将嗅神经母细胞瘤分为4级，并认为病理分级和预后相关。另外，Hirose及Eriksen均发现在嗅神经母细胞瘤中，S-100蛋白阴性及Ki-67标记指数超过10％也与不良预后相关。注：.H-W菊形团：即Homer—Wright菊形团（又名假菊形团），瘤细胞呈环形排列，中心为嗜酸性的细胞突起；.Flexner菊形团：又名真菊形团，瘤细胞呈环形排列，中心为空腔，似腺样结构。嗅神经母细胞瘤的分期系统最早是由Kadish于1976年提出的，根据肿瘤的侵犯范围分为A、B、C三期，A期是指肿瘤局限于鼻腔，B期指肿瘤侵及鼻窦，C期指肿瘤超出鼻腔和鼻窦范围，包括局部晚期、颈部淋巴结转移和远处转移等情况。后来一些文献认为，Kadish分期中的KadishC期存在很大的异质性，将局部晚期ENB及已出现颈部淋巴结转移或远处转移的病例一起归为KadishC期，影响预后判断。于1993年Foote提出的改良方案增加了D期，即有颈淋巴结或远处转移者为D期。Dulgureov则重新制定了嗅神经母细胞瘤的分期，采用TNM分期方式。但目前应用最广的仍是Kadish分期。七、治疗关于嗅神经母细胞的治疗，目前无成熟的治疗模式，许多小样本数据认为手术联合放疗为优选、应用最广、疗效最佳的治疗模式，能够降低局部复发率，延长生存。Dulguerov报道的系统回顾中，手术加放疗者的5年生存率为65％，单纯手术者为48％，单纯放疗者为37％，P值比较差异有统计学意义。全组的局部复发率为最主要的失败模式，达30％，而手术后辅助放疗的加入，将局部复发率降低至10％以内。Bailey等报道的117例采用不同治疗模式的远期结果，单纯放疗的5年总生存率为36％，单纯手术者为56％，而手术＋放疗综合治疗者5年生存率最高达67％。许多研究结果均表明手术和放疗的综合治疗模式是ENB最有效的治疗手段，因此对ENB的治强调手术和放疗的综合治疗，以尽可能地改善预后。下表总结的是手术联合放疗对比单放的治疗疗效对比，均为回顾性研究。目前关于嗅神经母细胞瘤的治疗争论较大，争论的焦点集中在手术方式、化疗的价值、颈部淋巴结的预防治疗等几个方面。（一）手术治疗外科手术在治疗嗅神经母细胞瘤的一个显著进步是在20世纪70年代，其标志为在1976年由Virginia大学的Jane和Fitz-Hugh医师介绍的颅面联合外科手术用于治疗ENB，使手术切除率得到明显提高，改善了其预后。一些文献报道认为从1970年后的ENB的疗效的提高，归结于颅面联合手术的开展。Spaulding分析采用颅面联合手术术式前后的两组病例共25例，结果发现采用颅外手术方式者2年生存率为70％（7／10），而采用颅面联合手术者为87％（13／15）。在KadishC期病例，两者生存率差别更大，分别为50％（2／4）和88％（7／8）。而近现代微创手术的迅速进展，包括在颅底及前颅窝肿瘤的应用，使得腔镜手术在嗅母治疗中的应用越来越广。一些小样本的研究报道内镜手术疗效不差于开放手术。Devaiah回顾性分析361例嗅神经母细胞瘤不同手术方式的疗效时，发现接受内镜手术的生存优于接受开放手术。然而不同手术方式的选择存在一定的偏移，接受内镜手术的患者病期偏早，术后接受更为积极的放化疗，随访期短。因嗅神经母细胞瘤发病率少，目前针对腔镜手术在嗅神经母细胞瘤中的应用仍存在争议，有的研究认为能够达到完整切除的腔镜下手术其预后与颅面联合手术类似。手术切缘是否阴性是影响预后的重要因素。而目前由于嗅神经母细胞瘤多累及前颅窝，即使颅面联合手术也不一定能达到阴性切缘，因此腔镜手术与开放手术孰优孰劣尚不明确。（二）放射治疗许多作者认为手术联合放疗的综合治疗模式疗效较好。其较单纯手术或单纯放疗能提高局部控制率，延长生存期，但这些资料均未得出有统计学意义的结果，考虑可能与病例数少、接受术后放疗者较单纯手术者病期相对更晚等有关。在综合治疗中，采用术前放疗或是术后放疗目前尚无定论，如Eden等的结果提示无论采用术前，或是术后放疗，总生存率差异无统计学意义，但术前放疗较术后放疗提高了局部肿瘤控制率。在放疗与手术的顺序上，国内外有一定区别，国外多主张先行手术切除，然后根据分期、手术情况决定术后的放射治疗方案，如MDAnderson肿瘤中心的治疗原则为先行颅面外科手术，然后术后放疗；国内如中国医学科学院肿瘤医院则主张对已明确诊断的ENB应先行放射治疗，DT50～60Gy时评价疗效，如肿瘤达完全消退或消退明显，可给予根治性放疗，手术留待挽救治疗，如肿瘤消退不明显，则休息2～4周外科手术切除。而目前随着腔镜手术的发展，许多学者开始探索微创手术加高剂量放疗用于ENB的治疗。Polin等分析了34例嗅神经母细胞瘤，采用术前放疗加或不加化疗，取得了81％的5年生存率。2001年Unger等也报道了6例病人，应用内镜下手术加γ-刀治疗，6例病人中，B期和C期各3例；Hyam＇s病理分级2级1例，3级3例，4级2例；放疗在术后3个月内进行，靶区周边剂量（45％～85％）为16～34Gy。平均随访57个月，所有病例均无病生存。以上结果令人鼓舞，微创手术加高剂量放疗给嗅神经母细胞瘤的治疗提供了一个新的选择，值得进一步探索。对于手术无法切除者，根治性放疗是可选择的治疗手段，既往各文献报道的单纯放疗的治疗效果不一，从37~52%，但病例数少。Broich复习文献发现165例单纯放疗的病人，5年生存率为53.85％。Dulguerov分析24篇病例随访满5年的文献后发现，单纯放疗5年生存率为37％。Kane报道的88例单放的嗅神经母细胞瘤病例，其5年生存率为52％。在比较放疗和手术的疗效时应该注意到，单纯放疗多用于晚期不能手术的病人，因而结果的可比性较差。1．放疗技术常规放射ENB的常规放疗技术与鼻腔筛窦癌相同，根据病变的侵犯范围而设计一正一侧两野交角楔形照射技术，或两侧野对穿照射技术。因侧野未照射到筛窦前组，因此前野开一电子线野，对前组筛窦进行补量，电子线能量多选择6～9MeV。2．调强放疗按中国医学科学院的治疗经验GTV为结合影像学的肿瘤体积，CTV1包括GTV、侵犯的周围邻近器官及周围的高危区域，如包括全部鼻腔、筛窦、侵犯上颌窦的全部、对侧上颌窦的内1／3、鼻咽腔、咽后淋巴结、双侧ⅠB、Ⅱ区淋巴结引流区等，CTV2为颈部预防区。KadishA／B期颈部淋巴结转移率低于10％，是否做颈部预防尚无明确定论，对于KadishC期，则需常规行颈部预防照射，行双中上颈（Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ区淋巴结引流区）或全颈照射。调强放疗剂量：GTV：70～76Gy／6～7w，PTV1：60~66Gy／6～7wPTV2：50Gy／5w。此为根治性放疗剂量，术前放疗剂量为50Gy，术后放疗剂量为50～60Gy。注：行根治性同步放化疗，敢疗的靶区CTV1包括了全部鼻腔，筛窦，同侧上颌窦，对侧上颌窦内侧，鼻咽腔，咽后淋巴结引流区，双侧ⅠB、Ⅱ区，右侧Ⅲ、Ⅳ区；CTV2包括左侧Ⅲ、Ⅳ区。3．放疗后不良反应鼻腔及鼻窦肿瘤放疗后软组织及软骨坏死并不常见，总发生率为5％～10％。其中严重的不良反应为眼睛及视通路的不良反应。文献报道若泪腺接受30~40Gy以上的剂量，干眼症是最常见的不良反应。若角膜接受55Gy以上的剂量，发生慢性角膜炎的概率约为20％；白内障的发生与晶体接受的剂量密切相关，若接受10Gy，则5年出现白内障的可能性为5％，若为18Gy，则白内障的发生风险增加至50％；而放疗导致的视网膜病变发生在放疗结束后18个月至5年，剂量小于45Gy时视网膜病变发生率很低，而剂量增加至55Gy时，其发生率增加至50％；视神经病变亦发生在放疗后2～4年，视神经接受剂量为50～60Gy时，视神经病变发生率小于5％，而在剂量增加至61～78Gy时，视神经病变的发生率为30％。（三）化疗自1988年化疗首次应用于嗅神经母细胞瘤治疗后，化疗也越来越多用于ENB的治疗。在嗅神经母细胞瘤的治疗中多作为辅助治疗或术前新辅助治疗，一般不作为单一治疗手段，关于化疗在嗅神经母细胞瘤中的作用目前尚不肯定。常用的化疗药物包括顺铂、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙苷，白蛋白紫杉醇等等。化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确，诱导化疗可以减轻肿瘤负荷，减少肿瘤范围，提高肿瘤切除率，并可能降低远转率。Bhattacharyya等报告了9例嗅神经母细胞瘤及神经内分泌癌病人，其中嗅神经母细胞瘤5例，应用两周期环磷酰胺、足叶乙苷及顺铂化疗，然后行质子加光子立体定向放疗，放疗剂量68Gy，放疗结束后再加用两周期化疗，结果平均随访20.5个月，所有病例均无病生存。Dulguerov报道的75例放疗联合化疗者5年总生存率51％，而单纯放疗者仅为37％，因病例数较少，未达到统计学意义。Kane报道的54例高级别嗅神经母细胞瘤术后或手术联合放疗后是否使用辅助化疗的疗效，其中例为手术或手术联合放疗＋化疗组5年生存率为75％，而无辅助化疗组5年总生存为47％，但差异无统计学意义。可以看出化疗的加入可以改善ENB的预后，但因均为回顾性分析，病例数少，差异无统计学意义。目前，对嗅神经母细胞瘤的治疗还存在较多争议。但人们普遍认为，早期病例（KadishA、B期或DulguerovT1、T2期），病理分级为低度恶性（Ⅰ或Ⅱ级），手术切缘干净者，可以考虑单纯手术；而对于其他A、B期病例，加用术后放疗是合理的。目前国外应用最多的手术方案为颅面联合手术。对局部晚期病例（如KadishC期）或切缘阳性病例，加用术后放疗可以明显提高疗效，也可使用术前放疗加或不加化疗。多数文献报道单纯放疗的疗效低于单纯手术，但应该注意到，接受非手术治疗的病人较接受手术治疗的病人病期更晚，因而放疗的地位有待进一步正确评定。对不能接受手术治疗的病人，放疗加化疗的综合治疗应为首选。对于局部晚期病例，颈部应作预防性放疗。八、失败模式局部区域失败及远处转移是主要的失败模式，既往报道的局部复发占18％～30％；区域淋巴结复发占16％～18％；远处转移占10％～27％。中国医学科学院肿瘤医院报道的49例嗅神经母细胞瘤局部失败率为25％，区域失败率为12％，远地失败率为29％，其中首次复发时间为2～77个月，中位复发时间为22个月，但不少失败发生在治疗5年之后，因此嗅神经母细胞瘤需长期随访。复发的患者中近90％接受挽救治疗，复发后的生存时间可达20个月，因此对于复发后的患者亦需积极治疗，部分患者可获得长期生存。九、预后因素（一）年龄Kane分析956例嗅神经母细胞瘤中，发现年龄大于65岁与≤65岁相比，5年总生存分别为53％与78％，预后更差。（二）颈部淋巴结转移Dulguerov等复习文献报道的390例嗅神经母细胞瘤后发现，有颈部淋巴结转移和无颈部淋巴结转移5年生存率分别为29％和64％。中国医学科学院肿瘤医院分析49例ENB亦证实有颈部淋巴结转移和无颈部淋巴结转移的5年总生存率分别是17.8％和70.8％，5年无病生存率分别是0和53.4％，差异有统计学意义。颈部淋巴结转移是预后不良因素。而既往对于是否进行淋巴结预防性照射存在争议。鉴于嗅神经母细胞瘤初诊时淋巴结转移率从10%~30%，KadishC期淋巴结转移率可达44％。在整个病程中出现淋巴结受累的占40％，其中在治疗失败分析时，区域失败是较为常见的失败模式，因而多数作者认为，对于局部晚期病例，颈部应作预防性放疗。Koka分析了33例治疗前无颈部淋巴结转移的病例，接受预防放疗者12例，随访期内没有一例发生颈部淋巴结转移，没接受预防放疗者21例，有19％出现了颈部淋巴结转移。颈部预防放疗的剂量一般给予46～50Gy。对于早期病例，颈部淋巴结的转移率≤10％左右，预防性放疗似无必要。如果已经发生颈部淋巴结转移，积极治疗仍有部分病例可长期存活，淋巴结复发的挽救治疗仍可获得较好疗效，Morita报告部分病例可存活10年以上。1．Kadish分期2001年Duguerov报道的1990～2000年390例ENB中KadishA期的5年总生存率为72％，KadisB期的5年总生存率为59％，KadishC期5年总生存率为47％。2007年JethanamestD基于SEER数据库中从1993～2000年共261例ENB病例中，KadishA期的10年生存率为83.4％，KadishB期10年OS为68.3％，KadishC期10年OS38.6％，KadishD期的10年总生存为13.3％。2010年Kane3报道的1995～2009年956例嗅母KadishA期的5年及10年生存率为88％及79％；KadishB期的5年及10年总生存分别为79％及74％，KadishC期的5年及10年生存率分别为68％及50％。各分期间生存率比较差异有统计学意义，Kadish分期是ENB重要的预后因素。2．Hyams分级嗅神经母细胞瘤的组织学特征与预后有一定相关性。Morita等观察49例嗅神经母细胞瘤发现，病理分级是一个具有显著意义的预后因子，低分级（Ⅰ／Ⅱ级）肿瘤的5年生存率为80％，而高分级者（Ⅲ／Ⅳ级）为40％（P=0.0001）。Dulguerov的一篇荟萃分析汇总了390例嗅神经母细胞瘤的资料，发现HyamsⅠ／Ⅱ级者5年生存率为56％，而Ⅲ／Ⅳ级者为25％，危险比为6.2。最近Kane分析63例ENB患者治疗疗效，发现hyamsⅠ／Ⅱ级与Ⅲ／Ⅳ级的5年总生存率分别为89％vs49％。即使在局部晚期病例中，即KadishC期病例中，hyams分级影响预后，低分级者预后较好，虽然其局部病变非常广泛，其5年总生存率为86％，5年无病生存率为65％，而高分级者5年总生存率为56％，5年无病生存率为49％。GabrialG认为Hyams分级与ENB的生物学行为有一定的相关性。低级别及高级别嗅神经母细胞瘤的自然病程预后不同，低级别者自然病程长，进展慢，淋巴结转移率低，对诱导化疗有效率低，但病变较局限，较少出现颈部淋巴结转移和远处转移，预后较好；而高级别嗅神经母细胞瘤自然病程短，侵袭性强，发病时多为局部晚期，出现颈部淋巴结概率高，对诱导化疗有效，但同时容易复发及远转，预后差。但也有作者报道了相反的结果，认为Hyams病理分级不能判断预后。由于目前hyams病理分级对嗅神经母细胞瘤的预后预测作用尚不明确，因此并没有将hyams分级作为常规病理分级。3．手术切缘状态GruberG报道的28例嗅神经母细胞瘤中，其中13例为R0／R1切除，15例为R2切除或仅为活检术，两组的5年局部失败率分别为8％和47％，无病生存率分别为55％和0％，肿瘤特异性生存分别为91％和51％，两组间比较差异有统计学意义。有研究认为，在腔镜手术情况下，若能达到阴性切缘，预后与开放手术相同。手术切原状态相对于手术方式对预后产生的影响更为明显。十、研究进展因嗅神经母细胞瘤发病率非常少，目前国际上尚无明确的治疗原则及规范的TNM分期系统。目前研究的热点主要在于化疗在嗅神经母细胞瘤中的作用，微创手术联合放疗能否取代开放手术联合放疗，颈部淋巴结预防性治疗等方面。2022年07月18日
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