2013ACC/AHA血脂指南解读-胡大一

《门诊》：新版的《2013 ACC/AHA治疗血胆固醇降低成人ASCVD风险指南》出台后，国内外医学界都非常关注。新指南基于RCT证据在治疗目标等方面做了很大的改变，而相对摒弃了流行病学证据，您认为新指南的这一做法合理吗？

胡大一教授：我认为目前血压、血糖、血脂的目标，虽然不够完美，但临床医师较为习惯，而且行之有效。新指南提出之所以取消LDL-C作为治疗目标，因为相关的RCTs证据不足。针对这个问题，我们从源头上进行分析。国际动脉粥样硬化协会主席、关于血脂异常与动脉粥样硬化建议专家组主席、ATP-3的起草专家委员会主席Grundy教授及美国脂质学会为何退出指南？他们都提出，如果只收集RCT证据，必然没有目标，因为很少有RCT以治疗目标为研究目的。循证医学最关键就是证据，收集怎样证据就能得出怎样的结果。这个新指南只评估RCT证据，而之前所有的动脉粥样硬化脂质指南包括我个人的观点都认为，疾病预防不能规避流行病学证据。因为流行病学证据是预防学的基础，Framingham评分工具的建立就是来自流行病学的结果，再如控烟成效就没有RCT支持，是否可以不做？高血压的诊断标准与预后目标如＜140/90 mm Hg这些数据也主要来自流行病学研究，而并非来自RCT的结论。空腹血糖，餐后血糖，糖化血红蛋白水平数值都不是RCT推论得出。如果按照这种说法，许多已经认可证实有效的做法都要被推翻。

使用固定剂量实际是RCT的局限所在，临床上不可能用RCT的固定剂量来治疗每一个患者。例如最新的关于烟酸和辛伐他汀合用的HPS2研究。欧洲和中国都有一万多受试者纳入研究。试验中采用固定的剂量和方案，即给予40 mg辛伐他汀，如受试者的LDL-C不能达标，则加用依折麦布，LDL-C降到＜70 mg/dL（1.8 mmol/L）以后，一试验组给予烟酸，另外一组给予安慰剂。这个研究设计本身是较为严谨和科学的。结果显示在相同的他汀剂量下，中国患者的不良反应是欧洲患者的8倍，而程度更为严重。而且欧洲患者中有相当大的比例需要用依折麦布。这个结果很明显，欧洲患者和中国患者不能采用同一剂量标准。另外RCTs具有严格入选排除标准，它只能代表真实患者群体中的一小部分高度选择的患者，根据RCTs推出的结论无法适用于所有人群。

还需要指出的是RCTs的绝对客观性本身存在问题。绝大部分RCTs是制药企业做的，主要是企业药物上市前的研究，大多并非针对临床问题。并且支持RCT完成5年以后，仍有大约29％～30％的数据没有公布，其中90％是阴性结果。而公布发表的结果大部分是阳性，这样会导致结果存在偏差，影响人们做出客观的判断。

《门诊》：如果仅根据RCTs来作出临床推荐显得不够合理，那么新指南可能会存在哪些问题？

胡大一教授：首先LDL-C作为治疗目标被取消，推荐的剂量强度较大，这两点已经引起了很大争议，刚才也做了初步的解说。

除此之外，我们还可以看到新指南不推荐植物甾醇，也是因为没有RCT证据。相比之下，IAS虽然承认他汀是主流，但针对在联合用药，不耐受他汀等情况对其它非他汀类药物都做了相应推荐，这更加合理。

另外众所周知，动脉粥样硬化是一个生活方式病，而生活方式很难做RCT，如果只采用RCT证据来制订指南，必然会导致指南轻视生活方式改变，结果就会更加强调药物治疗，扩大药物的适用范围，最终导致医药费增加，药物副作用等一系列问题。

最后新指南还指出，该指南只适合在美国居住的黑人白人，不适合在美国的亚裔。这一限制也是来自于RCT证据，因为RCT只有黑人白人，没有或很少有黄种人。RCTs具有入选排除，它只能代表真实患者群体中的一部分。比如新指南指出主要针对黑人白人，在女性和75岁以上老年人中用药需要谨慎，这缘于RCTs没有亚裔，女性代表不足，75岁以上老年人比例很少，且没有18岁以下青少年。

因此我认为，仅凭RCTs绝对意见来制订指南是不合理的，这样的做法会导致整个指南从最开始就犯了个致命的错误，之后的内容存在问题就在情理之中了。

《门诊》：新指南强调采用大剂量或强效的他汀治疗，对此您的观点是什么？

胡大一教授：一般来说，他汀的最大获益剂量是常规剂量。5个早期里程碑他汀临床试验用常规剂量和安慰剂的对照，他汀使总死亡率下降，烟酸和贝特组都没观察到总死亡率下降。这是人类历史上首次通过降脂药物降低总死亡率，且剂量为常规剂量。而阿托伐他汀问世时，因科学和伦理因素已经不可能做安慰剂对照，而在制药企业看来，阿托伐他汀是降脂幅度更大的药，因此提出用最大剂量，最强化的降脂方案，在常规降脂基础上获益更多。而与此同时，科学家则在考虑，获得了更好的降脂工具，是否有可能通过强化降脂更多获益？这样一来，科学上创新的思想和企业市场策略不谋而合，因而催生出大剂量阿托伐他汀以期更多临床获益的临床研究。为何需要采取80 mg剂量呢？他汀存在一个瓶颈：当他汀剂量倍增，LDL-C降低幅度只有6％。因此所有他汀临床试验，无论是安慰剂对照，还是大剂量和常规剂量对照，只有当两者之间相差20％左右，预后终点的差别才可能有统计学显著性，否则结果为阴性。为何用80 mg与10 mg比较，因为剂量从10 mg加倍到20 mg, LDL-C降低幅度为6％，从20 mg再加倍到40 mg,降低幅度为12％，从40 mg加倍到80 mg,降低幅度为18％，这个值接近20％。因此设计研
究只能用10 mg与80 mg剂量比较，否则结果肯定是阴性。这就是80 mg剂量是如何得来的。

《门诊》：您认为新指南最值得肯定的是哪个部分的内容？

胡大一教授：新指南存在它自己的优点，它强调胆固醇对动脉粥样硬化的重要意义，而且不强调抗炎症效应；充分肯定了胆固醇学说，提出已患ASCVD人群他汀干预应该强化，这点值得肯定。第二，新指南设定的四组需他汀治疗人群，有一定的道理，不存在太大争议。需要指出的是第四组人群[无临床ASVCD或糖尿病，但LDL-C水平在70～189 mg/dL（1.81 mmol／L～4.89 mmol/L）评估10年内ASVCD发病风险≥7.5％，40～75岁之间的患者]需要评估风险，但各国需要采用不同方法来评估。新指南提供的评估模式没有经过检验，且限制用于美国黑人白人男女。因此第四组人要根据中国的流行病学数据来评估。然而在评估问题上，IAS与ACC/AHA新指南存在分歧，IAS建议用终身风险，而新指南建议用10年风险。最终中国指南是用10年风险还是终身风险，仍需在中国专家中进行讨论。

《门诊》：您是怎样看待IAS对非高密度脂蛋白给予更多重视这一变化的？

胡大一教授：我认为IAS对非高密度脂蛋白的态度还是比较客观的。首先IAS现在推荐的指标仍然是LDL-C，LDL-C仍然是目前临床医师最熟悉，最容易接受的指标。同时IAS提出未来可以考虑将Non-LDL-C作为指标，这是一个合理的且具前瞻性的建议。其合理的原因在于：低密度脂蛋白（LDL）在致动脉粥样硬化脂蛋白中只占75％，还有25％是富含甘油三酯的VLDL，因此非高密度脂蛋白能够更加全面的反映了致动脉粥样硬化的总负荷。目前加拿大指南已经将非高密度脂蛋白作为治疗目标。IAS专家组中也有相当一部分专家研究剩留风险，要求非高密度脂蛋白达标，仅LDL达标还不够，医师们还需要做一部分工作来实现非高密度脂蛋白达标，比如使用贝特或烟酸。

《门诊》：我国的动脉粥样硬化防治指南的制订进展如何，会从哪些方面会借鉴新指南？又有哪些方面会明显不同于这个新指南？

胡大一教授：我国新动脉粥样硬化防治指南正在制订过程中，我想中国指南可能很难接受不设治疗目标。多数专家可能更接受LDL-C，这个更实用。其次在剂量问题上，中国总体人群风险低于白人与黑人，即使治疗目标相同，适用剂量肯定也区别于欧美推荐的剂量。比如最大剂量不适合中国人群，中国目前尚无瑞舒伐他汀最大剂量，而阿托伐他汀80 mg的大剂量无必要使用，也存在更多的风险。另外需要指出的是，各个国家药物定价不一样。同样的药片在美国，80 mg、20 mg跟10 mg所有剂量的价格都一样，在中国则价格根据剂量递增加倍。在推荐他汀的使用上，指南不仅考虑剂量还会同时考虑到依从性等问题。比如说80 mg阿托伐他汀需用20 mg剂量的4片，除价格高外，患者依从性也会很差。或即便企业能推出40 mg规格，药物价格仍较高，从药物经济学上考虑也不可行。

总的说来，新指南仅凭RCTs证据而排除流行病学研究存在不合理性，指南的部分内容仍需进一步商榷，于此同时新指南也具有值得肯定之处。我国的新指南仍然在制订阶段，会力图根据我国的具体国情，制订适合中国人的指南。

（责任编辑：陈珏磊）