子宫内膜癌2014NCCN指南

指南新改变（本人翻译2014NCCN指南讨论部分，摘译）

子宫内膜癌是美国妇女最常见妇科生殖道恶性肿瘤

2013年大约有49，560例新发子宫内膜癌病例，8，190死于该病。

子宫肉瘤是少见的恶性肿瘤，占子宫癌症3%。NCCN描述了子宫上皮性肿瘤及子宫肉瘤。

子宫肿瘤风险因素包括高的雌激素水平（肥胖，糖尿病，高脂饮食），月经来潮年龄偏早，未产，绝经年龄较晚，林奇综合症，大于55岁，使用他莫西氛。因而子宫内膜癌发病率增加与寿命延长及肥胖有关。做幻灯。

许多内膜癌与散发的基因突变有关

基因突变检查应该对所有内膜癌病人进行，尤其是年龄小于50岁内膜癌进行。

基因筛查及基因咨询应该对年龄小于50岁的内膜癌病人，及有明显家族史及直肠癌病人进行。

Diagnosis and workup

大约90%内膜癌病人有异常阴道出血，一般在绝经后期。常规的子宫内膜活检有10%假阴性率。因而对于有症状，组织学阴性病人应该进行分段诊刮。

宫腔镜检查对于评价子宫内膜病灶是有帮助的。

CA125水平对于腹膜炎，感染及放射损伤可能出现假性升高，而在孤立的阴道病灶是正常的。因而子宫内膜癌缺乏有效的预测试验。

PRIMARY TREAMENT

NCCN指南分纯的子宫内膜癌为3类

1类疾病限于子宫

2类可疑或明确的宫颈累及

3类可疑的宫外病变

腹腔细胞学不再影响2010年FIGO分期，因为它不被当作独立的危险预后因素，然而NCCN和AJCC仍然建议取腹水细胞学，并且记录

Disease limited to uterus(肿瘤局限于子宫)

1期子宫内膜癌有88%的5年生存率。

Medically operable Patients

Lymphadenectomy controversy淋巴结切除争议

一个高选择的并且修剪的腹主动脉淋巴结切除术被NCCN建议,避免全面的过度的治疗。

淋巴结转移低风险预测：

1、肌层浸润小于50%，

2、肿瘤小于50px，

3、高中分化组织学类型。

因为肠系膜下动脉上方淋巴结阳性率较高，因而淋巴结清扫到肾血管水平是必要的对于那些转移高风险的病人（包括那些盆腔淋巴结阳性及高风险组织学特征）。

对于子宫肉瘤病人进行淋巴结切除术是值得争议的

对于那些病变明显限于子宫的内膜癌病人进行·前哨淋巴结绘图可用于筛选病人

不完全的手术期

SLN对于那些中到低度转移风险，不能耐受腹主动脉淋巴结转移的病人

假如病人基于影像或者术中探查有明显的淋巴结转移，进行分期行淋巴结切除是没有意义的，因为不会改变治疗。

对于子宫肉瘤，SLN绘图是有争议的，对于高风险组织学病人进行SLN绘图应该谨慎。

保留生育功能

子宫内膜癌手术一般治疗通常为子宫全切术，但是持续的孕激素治疗可能用于那些渴望保留生育功能的高选择性的Ⅰ期病人。同样也是用于那些希望保留生育的高选择性的子宫不典型增生的年轻患者。

2014年新指南增加了保留生育功能选择在选择的ⅠA期，1级内膜样腺癌。病人需要了解保留生育功能不是内膜癌的标准治疗，完成生育后推荐行全子宫双附件切除术，假如治疗无效。或疾病进展。高风险病人不建议行保留生育功能的治疗（高级别子宫内膜腺癌，子宫浆液性腺癌，透明细胞癌，癌肉瘤）

持续孕激素治疗使用药物包括甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、长效孕激素的IUD

大约50%病人会出现完全反应率。保留生育功能的孕激素治疗需考虑：别的病人特异的因素：禁忌症包括乳癌，中风及，心肌梗死，肺动脉拴塞，深静脉血栓，以及抽烟。

接受孕激素基础治疗的病人，NCCN小组建议对其进行密集的监测，包括3-6月进行1次的子宫内膜取样或活检的。

建议对以下病人进行全子宫双侧输卵管卵巢的切除的分期手术：1生育完成2病人活检证实进展3孕激素基础治疗6月后子宫内膜癌依然存在。一些年轻妇女完成孕激素基础治疗后35%会怀孕，35%患者最终会复发。

随访16年资料显示，在绝经前ⅠA-B期病人行卵巢保留是安全的，不增加与疾病相关的致死率。别的研究也表明保留卵巢在早期内膜癌病人是安全的。

可疑或明显宫颈累及

对于可疑或明显宫颈累及病人应该行MRI或者宫颈活检（NCCN）,假如结果阴性，考虑疾病局限于子宫，应该按照以前描述的进行手术。

区分Ⅱ期内膜癌，和原发的宫颈癌是困难的，因而对于宫颈累及的内膜癌，根治性的子宫切除和全子宫双侧输卵管卵巢，细胞学及根据病人指证行淋巴结清扫是推荐的。

进行根治性或者改良的根治性子宫切除术的病人与全子宫切除术病人相比可以提高局部控制率和生存率。病人进行了全子宫双侧输卵管卵巢后，另外可选的接受RT。术前RT是2类证据推荐，因为NCCN认为内膜癌应该优选手术治疗。

不能手术病人

对于不能手术病人，靶向放疗有良好的耐受性，是一个有效治疗，可以提供良好的局部控制率和长期的无进展生存率。

对于那些不能进行手术和放疗的子宫内膜样（雌，孕激素受体阳性）内膜癌患者可以选择激素治疗。应该进行严密随诊，（3-6月行一次内膜活检）孕激素治疗对于那些低级别的内膜癌可以提供一些益处。

他莫昔芬和megestrone可能是有用的。Arometes抑制剂可能也是有用的。

可疑的子宫外疾病

可疑子宫外转移，有临床适应症，建议进行图像研究。病人无子宫外转移治疗使用局限于子宫病变的治疗原则。腹腔内病变（腹水，大网膜，淋巴结，卵巢，腹膜累及）要求进行全子宫双侧输卵管卵巢切除术，细胞学，有指证进行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术及减灭术。手术目的是达到无可测量残余病灶残留，许多研究建议减灭术。

病人有不能进行手术的子宫外盆腔病变（阴道，膀胱，肠管，直肠，宫旁累及）典型的进行RT和阴道近距离放疗±化疗,随后进行tailored surgery。对于腹腔外病变（例如肝累及）考虑姑息性全子宫双侧输卵管，卵巢切除+放疗+化疗±激素治疗。

辅助治疗

局限子宫病变

Ⅰ期内膜癌病人进行了分期手术，因为有不利的风险因素（例如年龄，LVSI浸润，肿瘤尺寸，低位子宫累及（宫颈，腺体））而分层。建议的辅助治疗按照NCCN运算法则。这个运算法则根据新的FIGO分期在2010年进行了更新。

明显的争议集中在手术Ⅰ期病人给与多少的辅助治疗不考虑宫内病变。宫外病变已经完整剔除。GOG报道了一项大型前瞻性研究，没有不利风险因素的Ⅰ期手术病人5年生存率是92.7%。手术分期的实施已经导致了Ⅰ期手术病人辅助治疗的下降，这个在NCCN指南中观察选项中已经得到反映。

辅助放疗

一些3期临床试验对局限子宫的病人的辅助治疗进行了临床评价。总之，针对风险因素辅助放疗的使用提高了局部控制率，但并未改变总生存率。但是一些试验是有限制的因为一些病人是低风险的。因而这些试验是低效的对于那些有高风险因素病人。

不利的高风险因素包括A：病理高级别肿瘤，深肌层浸润，LVSI（+）,浆液性或透明细胞腺癌。

形成NCCN指南建议的基本观念是对于那些具有高危病理分级，肌层浸润及宫颈累及患者给与积极的治疗。因为这些风险持续存在。在手术分期Ⅰ期和Ⅱ期病人，影响可能选择辅助治疗的别的发病因素包括发病年龄，肿瘤体积，下段子宫累及。

GOG99表明辅助盆腔放疗提高了局部控制率和无病进展时间，但无总体生存率的益处。GOG99和PORTEC-1均发现局限子宫内膜癌的原始复发位于阴道，促进了的单纯阴道近距离辅助放疗作为辅助治疗的使用。

为了挑选那些可能从放疗中获益的病人，GOG99和PORTEC-1定义了那些复发高中风险因素的风险因素。这些风险因素包括年龄，肌层浸润，病理分级，LVSI。

GOG99对于年龄小于50岁女性，必须具备以上三个病理的风险因素，定义为HIR。年龄50-70岁，则必须具备以上2个病理的风险因素；年龄大于70岁则具备一个病理风险因素。

PORTEC-1认为病人必须具备2-3个风险因素，定义为HIR。

外部放射治疗对于局限于子宫的高中风险因素组的益处是有争议的。NCCN组成员认为肌层浸润病理3级的病人应该接受辅助外放射，在一些特定的病人观察也是合适的。

辅助化疗

FIGO1998年ⅠC期子宫深肌层浸润，病理3级（2010年FIGOⅠB期子宫深肌层浸润，病理3级）预后不良，无论是否使用外照射，她们都有可预测的远处转移风险。因而一些研究机构建议增加化疗对于辅助放疗可能提供一些治疗益处。研究表明序贯行化疗放疗提高了无病生存期。然而NCCN小组认为辅助化疗是2B类证据，因为总生存率证据没有显示。对于这些病人的化疗益处需要进一步研究。

NCCN对于Ⅱ期病人术后辅助治疗给出在演算图，NCCN小组总的来说同意对于累及宫颈病人给与筋膜外子宫切除术后辅助治疗。然而对于那些已经行根治性子宫切除术有阴性的子宫切缘，局限于子宫的病人，可以选择观察或者阴道近距离放疗。

晚期/子宫外病变

对于病变累及子宫外病变有较高的复发风险，需要辅助治疗已经达成共识，然而最优化的治疗方法仍不能确定。

子宫外病变限于淋巴结，附件可以单独盆腔或延伸野治疗。然而化疗认为是子宫外病变的基础治疗。Ⅲ期肿瘤，推荐在指南演算中进行选择。

GOG-122对于Ⅲ，腹腔Ⅳ期有微小残余病灶分为整个盆腔RT组和7个周期联合多柔比星（60mg/m2）和顺铂（50mg/m2）治疗和一个另外周期顺铂的治疗比较。GOG-报道了AP化疗提高了PFS和总生存率同整个盆腔放疗相比，然而急性毒性很大。

GOG-122确立了辅助全身多药化疗对于子宫外病变病人的治疗目的。因而，NCCN指南化疗构成了Ⅲ，Ⅳ期病人辅助治疗的框架。整个腹部RT单模型治疗认为是次于化疗的。因为指南的目的，整个腹部RT认为不是靶向放疗。

GOG-122中两组治疗中复发是经常的，大约52%病人（晚期内膜癌）有复发，表明需要在高风险病人中进行进一步治疗。一项研究表明，同别的序贯治疗模型相比，联合模型化疗（使用化疗和靶向放疗）可能提高治疗益处。

GOG-184评价了联合化疗同更多的限制性放疗区域比较，结果表明，3药化疗同2药化疗没有提高生存在3年随访，更密集化疗导致了巨大毒性。

放射治疗原则

RT对于子宫内膜癌病人已经是广泛使用的模型，清楚地提高了局部控制率。

靶向放疗指放疗根据已知或可疑病灶指引，可能包括靶区和盆腔RT剂量和阴道近距离放疗。虽然辅助放疗同高的严重致死率不相关，研究已经强调了对于生存质量的微妙效果，值得进一步调查。

在PORETC-2试验中，阴道近距离放疗同较好生存质量相联系，同EBRT相比没有差的预后。因而许多病人以前用EBRT治疗，现在适用阴道近距离放疗。这个建议反映在NCCN指南中。

术后监测

术后监测在指南运算法则中，这个建议认识到密切监测在疾病中价值还未证明，因而辅助检查是没有推荐的。

临床1，2期病人有大约15%复发率，50-70%为症状复发，对于大多数病人疾病复发在起始治疗后3年内，病人出现了出血（阴道，膀胱，直肠）食欲下降，体重减轻，疼痛（盆腔，腹部，髋部，后背）咳嗽，呼吸短促，水肿（腹部。大腿），应该寻求立即评价，不能延迟，直到下一个治疗计划实施。

对于没有复发的术后监测提供了心理安慰，提高了病人及家属的生活质量，健康维护整合到随访表中，包括生活方式，肥胖，练习，营养咨询。

Nccn认为演算代表了一个合理的检测体系。NCCN2014年更新，阴道细胞学不再推荐给无症状病人，1期病人有一个低风险的阴道症状性复发，尤其在辅助阴道近距离放疗后，阴道细胞学对于探查病人单独无效。

激素替代治疗对于低雌激素状态

双侧输卵管，卵巢切除后，低雌激素同潮热，性情改变，阴道干涩，盆腔软组织萎缩，骨质疏松及增加心血管疾病相关。在绝经后妇女，雌激素替代治疗逆转了这些症状，体征。

NCCN小组同意雌激素替代治疗对于低风险肿瘤复发病人是合理选择，但进行这样治疗应该是合理化的，并且应该与病人详细讨论。假如进行辅助治疗，应该等待6-12月再开始激素治疗。

复发和转移病人治疗

对于局限于阴道和盆腔的单独复发，二线治疗（RTand/or手术）是有效的，单独阴道局部复发，用RT治疗有好的局部控制率和5年生存率，（50%-70%）,虽然预后差，假如有阴道外扩展或盆腔淋巴结累及。RT治疗后，局限在盆腔的复发是少见的，这个治疗任然是有争议的。对于以前的用RT治疗治疗后复发，建议对于孤立的复发包括（1）术中RT治疗，（IORT，IORT是3类证据），（2）激素治疗或（3）化疗。

对于特定病人，根治性手术已经进行，报道5年生存率大约20%。治疗对于腹主动脉与髂总淋巴结浸润，上腹及腹腔复发显示在运算法则中，然而对于明显的上腹残余疾病，更积极对于复发进行治疗是推荐的。对于可切除的孤立转移灶，考虑手术切除+/-RT,进一步复发或不能切除的孤立转移灶治疗按不能分离转移进行。姑息性放疗应该被考虑在病人全身治疗中。

全身转移

激素治疗

激素治疗的作用在复发和转移癌中已经被评价，在起初的内膜癌细胞类型中，激素治疗也可用于特定的ESS病人，孕激素制剂主要用于转移疾病。然而他莫昔芬和另外的一种有效的芳香化酶抑制剂也是有用的，对于转移病灶主要预测反应是那些高分化的肿瘤，表达ER,PR受体。一个长的疾病无进展间期。对于无症状的，低度grade，不可切除的转移，激素治疗有好的反应率，尤其对于那些ER,PR受体阳性，他莫昔氛有20%反应率。

化学治疗

基于目前数据，多药化疗对于转移，复发，高风险疾病优选的，假如不可耐受，单药治疗可能也是有效的。

一个Ⅲ期的临床试验（GOG177）比较了2个联合化疗方案在晚期转移或复发子宫内膜癌，3药有好的生存率，但明显增加了毒副作用。别的多药化疗的反应率范围（31%-81%），有相对短的持续期，在这样的经验中，中位生存大约1年。

卡铂和紫杉醇在晚期/转移复发内膜癌中使用越来越多，反应率大概是40%-62%，总生存率大概是13-29个月。

GOG209（Ⅲ期临床试验）比较了紫杉醇+卡铂和顺铂+多柔比星+紫杉醇和集落刺激因子。试验资料表明病例后果相似的，但是毒性和耐受性有利于卡铂+紫杉醇，因而卡铂+紫杉醇是最优的化疗方法。对于禁忌使用紫杉醇，多西紫杉醇考虑可以与卡铂连用。假如多药化疗是禁忌的，单药可选紫杉醇，顺铂，卡铂，多柔比星，脂质体多柔比星，托普替康，多西他塞（多西他塞是Ⅱ类证据）。

单药用于一线治疗，反应率21%-36%，用于二线治疗，反应率4%-27%。紫杉醇最有效，脂质体多柔比星9.5%，多西他塞7.7%反应率。

Bevacizumab显示了3.5%反应率，10.5m的生存期，（在一个Ⅱ期的子宫内膜癌临床试验。Temsirolimes4%反应率。NCCN小组考虑Bevacizumab和Temsirolimes作为一个合适的单药生物学治疗。

药物反应

对于那些有严重威胁反应，不应该再次接受潜在制剂，除非在病理专家和专家关注之下。假如以前有轻度过敏反应，可以再次使用，去敏制剂应该使用，即使症状已经解除。为了安全，去敏病人在ICU是必要的。

子宫浆液性腺癌，癌肉瘤，透明细胞腺癌是根更具有侵袭性的恶性上皮性肿瘤，有高的子宫外病灶发生率。

癌肉瘤是侵袭性肿瘤，列于高级别子宫内膜癌，病理学家认为癌肉瘤是转移性疾病，不是子宫肉瘤。因而癌肉瘤包括在NCCN中高风险恶性上皮性肿瘤中。即使病人明显早期，可能已有了远处转移。因而保留生育功能治疗对于这类侵袭性肿瘤是不推荐的。病人可能存在盆腔包块，异常宫颈细胞学或者腹水。除了绝经后出血NCCN小组和SGO推荐CA125和核磁/CT可能是有用的。在手术前，评价子宫外病变是存在的，PET可能也是有用的。

以上这些癌，同内膜癌使用同一个分期系统，但常被认为是高风险肿瘤，复发模式经常模仿卵巢癌。

TREATMENT

多模型治疗对于这些组织学侵袭性肿瘤是推荐的。原使治疗包括TH/BS。分期手术，腹水细胞学，大网膜，腹膜活检，对于明显病变进行周到的最大肿瘤细胞减灭术。

辅助治疗高度个体化，ⅠA期没有肌层浸润病人，选择包括①观察②化疗③靶向放疗。对于其他更晚期病人，化疗＋/-靶向放疗优选。

辅助铂类/紫杉醇基础之上治疗，提高了浆液性腺癌和透明细胞腺癌的生存率。然而异环/铂类推荐用于癌肉瘤。

2014年更新：整个腹部RTwith/without阴道近距离放疗不再推荐作晚期病例初始治疗。因为NCCN小组认为常规使用RT是不合适的。

化疗WITH/withoutRT比单RT更有效。

异环历史上被认为是最积极单药对于癌肉瘤。一个Ⅲ期临床试验表明晚期癌肉瘤联合使用异环和紫杉醇，增加了生存率，有少毒性比以前使用顺铂/异环。总生存期13.5月（异环+紫杉醇）。而单异环8.4m生存期。因而。异环+紫杉醇在NCCN中Ⅰ类证据，一个Ⅱ类试验也表明紫杉醇+卡铂也是有用的对于癌肉瘤（54反应率）。

GOG试验在评价异环+紫杉醇，和卡铂+紫杉醇。

关于辅助盆腔放疗资料表明癌肉瘤降低了局部复发率当同单独手术相比。这些局部控制率提高和生存率提高相关。最近多中心研究对于早期MMMT表明术后化疗提高了PFS，同RT或观察相比。子宫肉瘤是少见肿瘤，子宫肉瘤风险因素包括盆腔放疗史，子宫肉瘤是间质/间充质肿瘤，一般归入uLMS，ESS,高分化子宫内膜肉瘤。

LMS是多见子宫肉瘤，而ESS和高级子宫内膜肉瘤少见。对于子宫间质和间充质肿瘤进行筛查Lynch综合症不必要。

ESS有低度细胞学特征，JAIF-1重排是普通的。高级的子宫内膜肉瘤依然被定义。

分子亚型和对于未分化子宫内膜肉瘤诊断是必要的。

分期和治疗（癌肉瘤）

决定子宫肉瘤局限于子宫或子宫外病变。假如可切除的，子宫切除with OR withoutBSO是子宫肉瘤的初始治疗。早期uLMS特定病人可以保留卵巢。

淋巴结切除是有争议的，高级子宫肉瘤倾向于血行转移至肺，淋巴结转移少见。对于医学上不能手术的子宫肉瘤，选择包括⑴RT和化疗⑵单独化疗OR⑶激素治疗（仅用于ESS）.

子宫内膜间质肉瘤

对于初始手术治疗后没有疾病复发的ESS，应该考虑观察。术后激素治疗建议用于Ⅱ-Ⅳ期ESS,应该考虑观察。

辅助放疗可能被加入Ⅱ-ⅣA期（2B）/姑息RT可加用于ⅣB期病人。典型激素治疗包括甲地孕酮，甲羟孕酮，芳香化酶抑制剂。

2014年更新，他莫昔芬从指南中去除，因为他莫昔芬在ESS和ER.PR（+），uLMS中禁忌使用。

对于ESS复发或不被切除的推荐激素治疗。虽然激素治疗对于ESS被推荐。ESS系列病人报道，病人未进行特异治疗，有长的无疾病进展期。

ESS中进行辅助放疗已经被证实缩小局部复发率，但是对于生存率有有限的效果。因为关注放射暴露，经常常规监测图像，不再对于无症状年轻妇女使用在ESS的初始治疗完成后。

平滑肌肉瘤和高级别（未分化）子宫内膜肉瘤

辅助放疗角色在非转移疾病是有争议的。在许多序列中，病人用辅助放疗有高风险因素，例如大的肿瘤，深肌层浸润，因而均衡这个资料，反对反射治疗。然而，一个Ⅲ期临床试验在Ⅰ期和Ⅱ子宫肉瘤报道：术后盆腔放疗没有提高uLMS的总生存率。假如在晚期肉瘤使用，辅助RT需要个体化，基于认真分析手术病理发现。

鉴于不确定性关于任何辅助治疗对于Ⅰ期uLMS和高级别未分化子宫内膜肉瘤。在完成了切除，包括1、观察2、化学治疗。完成了uLMS和高级别（未分化）子宫内膜肉瘤小组认为考虑辅助治疗是合适的。对于那些不完全切除或转移疾病，化疗+/_RT是通常被推荐的。一个正在进行的Ⅲ期临床随机试验（GOG277）评价术后辅助化疗同高级别Ⅰ期和ⅡuLMS。

假如选择使用化疗，吉西他滨推荐用于子宫肉瘤；

别的联合制剂，包括多柔比星/异环，多柔比星/达卡巴嗪。吉西他滨/达卡巴嗪。吉西他滨/×x瑞滨。

对于uLMS多柔比星是一个积极的单药。

对于晚期和转移疾病也可考虑别的单药制剂（ⅠA证据）包括达卡巴嗪，多柔比星，epirubicn,吉西他滨，异环磷酰胺，脂质体多柔比星。Rinorelbine(ⅠB类)和多西紫杉醇（3类）

对于2014年更新。达卡巴嗪被改为ⅠA类推荐。因为达卡巴嗪在Ⅱ期试验中已经用作标准治疗。

资料表明达卡巴嗪可能在那些病人是有用的，在那些用完标准化疗，无药可用的患者。总生存期13.9月。然而trabectedin,目前在临床试验是不能得到的，临床试验中入组是可以推荐的。

uLMS复发率很高。RT可能对于局部复发是有效的。化学治疗有/没有姑息放疗对于转移疾病是推荐的。手术切除或别的切除治疗对于特定病人的鼓励转移灶可能是合适的。